Los científicos de la Universidad de California (UCLA) han creado un modelo de ratón para el autismo que abre una ventana para estudiar los mecanismos biológicos que subyacen a la enfermedad y ofrece un camino prometedor para poner a prueba nuevos enfoques de tratamiento.

En el artículo publicado en la revista Cell, encontraron que los ratones autistas mostraban síntomas muy similares al comportamiento de los niños y adultos con autismo. Los animales también respondieron bien a un medicamento aprobado por la FDA que prescribe a pacientes con autismo para el tratamiento de conductas repetitivas a menudo asociadas con la enfermedad.

Aunque muchos genes se han relacionado con el autismo, no está del todo claro los elementos que aumentan la susceptibilidad de una persona a la enfermedad. El desarrollo de un modelo de ratón para observar cómo una variación genética común relacionada con el autismo humano se revela en los ratones es esencial en la comprensión de la enfermedad.

El equipo de la UCLA se centró en un gen llamado CNTNAP2, que los científicos creen que juega un papel importante en los circuitos cerebrales responsables del lenguaje y el habla. Las investigaciones anteriores han relacionado variantes comunes de CNTNAP2 con mayor riesgo de autismo en la población general, mientras que las variantes raras pueden conducir a una forma hereditaria de autismo llamado síndrome de displasia cortical focal epiléptica (CDFE).

Los investigadores estudiaron a los ratones que carecen de CNTNAP2 y encontraron que los animales demostraron muchas características del autismo en los humanos, incluyendo la comunicación anormal vocal, la interacción social irregular y los comportamientos repetitivos. Los animales eran hiperactivos y sufrieron ataques de epilepsia, como los pacientes humano con CDFE.

Una mirada más cercana a los cerebros de los animales antes de sus ataques epilépticos revelaron anormalidades en los circuitos de las células cerebrales. Los problemas incluyeron irregularidades en la forma de las neuronas de viaje desde su lugar de origen hasta su posición final en el cerebro y en cómo los grupos de neuronas se comunican unas con otras.

Los animales también tenían menos células nerviosas que conectan las neuronas que llevan los impulsos en el sistema nervioso central con las que transmiten los impulsos hacia el resto del cuerpo.

Este resultado encaja con la investigación que encontró que los niños portadores de la variante CNTNAP2 poseen un cerebro inconexo. Su lóbulo frontal es más conectado a sí mismo y mal comunicada con el resto del cerebro.

Estas observaciones son consistentes con las teorías que sugieren que el autismo reconecta el cerebro para reducir a largo plazo y aumenta las conexiones de corto alcance. La parte frontal del cerebro habla sobre todo consigo mismo. No se comunica tanto con otras partes del cerebro y no tiene conexiones de largo alcance en la parte posterior del cerebro.

Finalmente, los ratones también respondieron bien al tratamiento con risperidona, un antipsicótico que fue el primero en obtener la aprobación de la FDA para el tratamiento de los síntomas de los trastornos autistas.

Los animales que recibieron la droga resultaron menos hiperactivos, mostraron una menor conducta repetitiva de aseo y fueron mejores en construir sus nidos. De acuerdo con observaciones anteriores en pacientes humanos, sin embargo, los ratones no mostraron mejoría en las interacciones sociales.

El siguiente paso tiene como objetivo desarrollar tratamientos farmacológicos para mejorar las habilidades sociales y el uso del modelo de ratón para explorar las diferentes células del cerebro y las vías que influyen en los comportamientos básicos autistas.

Referencia

Olga Peñagarikano, Brett S. Abrahams, Edward I. Herman, Kellen D. Winden, Amos Gdalyahu, Hongmei Dong, Lisa I. Sonnenblick, Robin Gruver, Joel Almajano, Anatol Bragin, Peyman Golshani, Joshua T. Trachtenberg, Elior Peles, Daniel H. Geschwind. Absence of CNTNAP2 Leads to Epilepsy, Neuronal Migration Abnormalities, and Core Autism-Related Deficits. Cell, 2011; 147 (1): 235-246 DOI:10.1016/j.cell.2011.08.040

El cerebro humano no detiene su desarrollo en la adolescencia, sino que continúa hasta los 20 años. Esto lo demuestra un reciente estudio de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Alberta y publicado en la revista Journal of Neuroscience.

Ha sido una creencia largamente sostenida de la comunidad médica que el cerebro humano deja de desarrollarse en la adolescencia. Pero una investigación médica ha encontrado que esto no es del todo cierto.

Este es el primer estudio a largo plazo, utilizando un tipo de imagen que muestra el cableado del cerebro, para demostrar que en la sustancia blanca todavía hay cambios estructurales que suceden durante la edad adulta. La materia blanca es el cableado del cerebro que conecta las diferentes regiones para facilitar las habilidades cognitivas. Estas conexiones se fortalecen a medida que envejecemos en la edad adulta.

Para la investigación se utilizaron imágenes de resonancia magnética para escanear los cerebros de 103 personas sanas entre las edades de 5 y 32 años. Cada sujeto de estudio fue escaneado por lo menos dos veces, con un total de 221 exploraciones en general. El estudio demostró que las partes del cerebro continúan desarrollándose después de la adolescencia en los sujetos individuales.

Los resultados de la investigación revelaron que los cerebros de los adultos jóvenes continúan desarrollando el cableado en el lóbulo frontal, las extensiones responsable de las tareas cognitivas complejas, como la inhibición, el funcionamiento de alto nivel y la atención.

Los investigadores especularon en su artículo que esto puede ser debido a una gran cantidad de experiencias de vida en la edad adulta, tales como la educación post-secundaria, la independencia y el desarrollo de nuevas relaciones sociales y familiares.

Una observación importante que los investigadores hicieron al revisar los resultados de las imágenes cerebrales de exploración fue que en algunas personas mostraron una reducción en la integridad de la materia blanca en el tiempo, que se asocia con el cerebros “envejecidos”. Los investigadores especularon en su artículo que esta observación debe estudiarse más a fondo, ya que puede proporcionar una mejor comprensión de la relación entre los trastornos psiquiátricos y la estructura del cerebro. Estos trastornos se desarrollan típicamente en la adolescencia o la adultez temprana. Esto es interesante ya que una gran cantidad de enfermedades psiquiátricas y otros trastornos surgen durante la adolescencia.

Referencia

C. Lebel, C. Beaulieu. Longitudinal Development of Human Brain Wiring Continues from Childhood into Adulthood. Journal of Neuroscience, 2011; 31 (30): 10937 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5302-10.2011

Un nuevo informe describe cómo las células madre embrionarias de ratón son capaces de diferenciarse y formar una copa óptica, capaz de dar lugar a un tejido que exhibe la característica de la estructura estratificada de la retina. Publicado en la revista Nature , el estudio utilizó un avanzado sistema de cultivo de tejido en tres dimensiones no sólo para demostrar esta capacidad de auto-organización de las células madre pluripotentes, sino también la dinámica subyacente de las células formadas.

La base mecánica de la formación de la copa óptica, con su compleja estructura de dos paredes, ha sido una incógnita en la embriología. La retina, con sus orígenes en el mesencéfalo lateral, es parte del sistema nervioso central. Su desarrollo se inicia con la formación de la vesícula óptica, una bolsa de epitelio que se profundiza y se desarrolla para formar la copa óptica, que forma una doble capa de células de epitelio pigmentario en el exterior, y la retina neural en la pared interna. Generalmente se ha pensado que esta transformación se desencadena por influencias químicas y físicas de otros tejidos, como el cristalino o la córnea, pero algunos, entre ellos el padre de la embriología experimental, Hans Spemann, han sugerido que la inducción o la fuerza externa quizás no sea necesaria.

Para resolver esta cuestión, los autores diseñaron un sistema de cultivo de células madre que había sido previamente utilizado para diferenciar estas células madre pluripotentes en un amplia gama de tipos de células neuronales, incluyendo, las neuronas corticales. Mediante la adición de proteínas de matriz extracelular al medio, el grupo fue capaz de organizar epitelios precursores de retina en el cultivo a los 7 días. Un día después, una estructura similar a la vesícula óptica empezó a formarse, seguido de una bicapa óptica con forma de taza al día 10. Esto indica que el desarrollo de la copa óptica se ha recapitulado in vitro, y esto es importante, en ausencia de cualquier fuente externa de señalización, por ejemplo, de la lente, lo que demuestra la capacidad de auto-organización de dichas células y tejidos.

Lo que logró resolver este estudio es un problema de casi un siglo de antigüedad en la embriología, al mostrar que los precursores de la retina tiene la capacidad inherente de dar lugar a la compleja estructura de la copa óptica. Es posible pensar que estamos en camino de convertir y generar no sólo los tipos de células diferenciadas, sino también de los los tejidos organizados a partir de células madre. Esto puede abrir nuevas vías hacia las aplicaciones en medicina regenerativa. Las aplicaciones potenciales incluyen la medicina regenerativa para el tratamiento de los trastornos degenerativos de la retina, como la retinitis pigmentosa.

Referencia

Mototsugu Eiraku, Nozomu Takata, Hiroki Ishibashi, Masako Kawada, Eriko Sakakura, Satoru Okuda, Kiyotoshi Sekiguchi, Taiji Adachi, Yoshiki Sasai. Self-organizing optic-cup morphogenesis in three-dimensional culture.Nature, 2011; 472 (7341): 51 DOI: 10.1038/nature09941

Esta nueva capacidad de reprogramar las células madre y hacer crecer un suministro ilimitado de neuronas humanas permitirá una ola rápida de pruebas de la droga para la enfermedad de Alzheimer, permitiendo a los investigadores estudiar por qué las neuronas mueren durante la enfermedad y finalmente poder lograr trasplantar las nuevas neuronas en las personas con Alzheimer. El documento se publicará en la revista Stem Cells.

Estas neuronas críticas, llamada las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal, ayudan a recuperar los recuerdos del hipocampo en el cerebro. A principios de la enfermedad de Alzheimer, la posibilidad de recuperar los recuerdos se pierde, no los recuerdos en sí mismo. Hay una población relativamente pequeña de estas neuronas en el cerebro, y su pérdida tiene un efecto rápido y devastador en la capacidad de recordar.

Ahora que se ha aprendido cómo fabricar estas células, podemos estudiar en una placa de cultivo de tejidos y averiguar lo que podemos hacer para evitar que se mueran, dijeron los autores.

Esta técnica para producir las neuronas permite un número casi infinito de estas células para ser cultivadas en los laboratorios y permite que otros científicos desarrollen la capacidad de analizar por qué esta población de neuronas muere de forma selectiva en la enfermedad de Alzheimer.

La capacidad de hacer estas células también significa que los investigadores pueden probar rápidamente miles de medicamentos diferentes para ver cuáles pueden mantener vivas las células cuando están en un entorno difícil. Esta técnica se conoce como prueba rápida de detección de alto rendimiento.

Los autores demostraron que las neuronas recién producidas funcionan igual que los originales. Y para eso trasplantaron las neuronas nuevas en el hipocampo de los ratones y demostraron que las neuronas funcionaban normalmente. Las neuronas producen axones o fibras de conexión, en el hipocampo y también bombean la acetilcolina, una sustancia química que necesita el hipocampo para recuperar recuerdos de otras partes del cerebro.

Referencia

Christopher John Bissonnette, Ljuba Lyass, Bula J Bhattacharyya, Abdelhak Belmadani, Richard J Miller, John A Kessler. The Controlled Generation of Functional Basal Forebrain Cholinergic Neurons from Human Embryonic Stem Cells. Stem Cells, 2011; DOI: 10.1002/stem.626

El trabajo, que se describe esta semana en la revista Nature Neuroscience, tiene implicaciones para los futuros estudios del olor y de los sistemas de percepción compleja que no se prestan para estudiarse con los métodos tradicionales.

“Tiene sentido intuitivo el usar los olores para estudiar el olfato. Sin embargo, los olores son tan químicamente complejos que es muy difícil aislar los circuitos neurales que subyacen al olor de esa manera” dijeron los autores.

Los colegas de Harvard y de los Laboratorios de Cold Spring Harbor utilizaron como sustituto la luz aplicando el campo de la optogenética a la pregunta de cómo las células en el cerebro diferencian entre los olores.

Las técnicas optogeneticas integran las proteínas que reaccionan a la luz en sistemas que por lo general captan otros insumos diferentes de la luz. Los científicos integraron estas proteínas, llamadas Rodopsinas de canal, en los sistemas olfativo de los ratones creando animales en los que las vías del olor se activaron no por los olores, sino por la luz.

“Con el fin de dilucidar cómo el cerebro percibe las diferencias en los olores, parecía más razonable mirar los patrones de activación en el cerebro”. “Pero es difícil de rastrear estos patrones utilizando estímulos olfativos, ya que los olores son muy diversos y con frecuencias muy sutiles Así que se preguntaron. ¿Y si hacemos que la nariz como una retina”

Con los animal optogeneticamente modificados, los científicos fueron capaces de caracterizar los patrones de activación en el bulbo olfatorio y la región del cerebro que recibe la información directamente de la nariz. Debido a que la entrada de luz se puede controlar fácilmente, fueron capaces de diseñar una serie de experimentos de estimulación específica de las neuronas sensoriales en la nariz y miraron los patrones de activación rio abajo en el bulbo olfatorio.

“La primera pregunta fue cómo se organiza el proceso, y cómo los insumos similares son procesados por las células adyacentes en el cerebro”, dijeron los autores.

Pero resulta que la organización espacial de la información olfativa en el cerebro no explica nuestra capacidad para percibir olores. La organización temporal de la información olfativa arroja luz sobre la forma en que percibimos los olores. Además de caracterizar la organización espacial del bulbo olfatorio, el nuevo estudio muestra cómo el tiempo de “olfatear” juega un papel importante en cómo se perciben los olores.

El documento tiene implicaciones no sólo para el estudio futuro del sistema olfativo, sino más generales, para descifrar de los circuitos neurales subyacentes de otros sistemas.

Referencia

Ashesh K Dhawale, Akari Hagiwara, Upinder S Bhalla, Venkatesh N Murthy, Dinu F Albeanu. Non-redundant odor coding by sister mitral cells revealed by light addressable glomeruli in the mouse. Nature Neuroscience, 2010; DOI: 10.1038/nn.2673

La actividad física, social, u otras experiencias enriquecedoras promueen  la neurogénesis, es decir el nacimiento y la maduración de nuevas neuronas. Este crecimiento tiene lugar en el hipocampo, una zona clave del centro de memoria del cerebro. Pero incluso en el cerebro adulto normal, la mayoría de estas neuronas recién nacidas mueren durante el mes que se necesita para desarrollar y obtener los circuitos del cerebro. Para sobrevivir, las células  ejecutan un puñado de desafíos. Las neuronas del hipocampo recién nacidas les va mucho peor en los trastornos relacionados con el envejecimiento como el Alzheimer, marcada por la muerte celular fuera de control.

Con la esperanza de encontrar compuestos que pueden proteger las neuronas vulnerables durante este proceso, científicos evaluaron a más de 1000 pequeñas moléculas en ratones vivos. Uno de los compuestos, designado P7C3, corrigió el déficit en los cerebros de los ratones adultos modificados por carecer de un gen necesario para la supervivencia de las neuronas recién nacidas en el hipocampo. El suminisgtro de P7C3 a los ratones redujo la muerte programada de las células del recién nacido,  la normalización del retraso en el crecimiento de las extensiones ramificadas de las neuronas y el engrosamiento anormal de una capa delgada de células en un 40 por ciento. Entre las pistas sobre el mecanismo por el cual P7C3 actúa sobre lass neuronas, los investigadores descubrieron que protege la integridad de la maquinaria para mantener el nivel de energía en una célula .

“Este compuesto neuroprotector, llamado P7C3, promete especialmente debido a sus propiedades de fácil medicamento”, explicaron los autores. “Se puede tomar por vía oral, atraviesa la barrera hematoencefálica, con efectos a largo plazo, y con seguridad es tolerado por los ratones durante muchas etapas de su desarrollo.”

“Esta sorprendente demostración de un tratamiento que detiene el deterioro cognitivo relacionado con la edad en los animales vivos señala el camino hacia el desarrollo potencial de las curas contra enfermedades como el Alzheimer”, dijeron los autores.

Para saber si P7C3 podría recuperar la muerte neuronal asociada con el envejecimiento y el deterioro cognitivo, los investigadores les dieron el compuesto a las ratas viejas. Los roedores tratados con P7C3 durante dos meses superaron significativamente a sus pares no tratados en una tarea de laberinto de agua, un ensayo de calidad del aprendizaje dependiente del hipocampo. Las ratas se utilizaron en lugar de ratones en esta fase del estudio porque los ratones genéticamente modificados no sabían nadar.

El tratamiento prolongado de las ratas viejas con P7C3 además favorecido el nacimiento de nuevas neuronas. “Las ratas viejas normalmente muestran una disminución en la neurogénesis asociada a una incapacidad para formar nuevos recuerdos y aprender las tareas”, explicaron los autores. En su estudio, las ratas tratadas con P7C3 cada día mostraron evidencia de un aumento en la formación de neuronas recién nacidas y mejoras significativas en su capacidad para nadar a la ubicación de una plataforma, una prueba estandarizada de aprendizaje y de memoria en ratas.

La clave del éxito del tratamiento es la protección de las neuronas recién nacidas, informaron los investigadores. De hecho, explicaron, el proceso normal por el que las neuronas recién se incorporan en el cerebro a medida que las células maduran es largo y peligroso.

“Toma mucho tiempo – dos a cuatro semanas – desde el nacimiento de una neurona nueva hasta que se convierte en funcional”. “La mayoría de ellas mueren en el camino.” P7C3 esencialmente parece dar mejores probabilidades de sobrevida para que las neuronas recién nacidas.

Los investigadores identificaron un derivado de P7C3, llamado A20, que es aún más protector que el compuesto original. También produjeron evidencias que sugieren que otros dos compuestos neuroprotectores puedan ser posibles curas contra el Alzheimer ya que pueden trabajar a través del mismo mecanismo que P7C3. A20 demostó ser 300 veces más potente que uno de los compuestos en la actualidad en ensayos clínicos contra la enfermedad de Alzheimer. Esto sugirió que incluso químicos más potentes agentes neuroprotectores podría ser descubiertos usando los mismos métodos. Actualmente los investigadores  están buscando el blanco molecular de la molécula P7C3, aspecto clave para descubrir el mecanismo neuroprotector subyacente.

Referencia

Pieper AA, Xie S, Capota E, Estill SJ, Zhong J, Long JM, Becker GL, Huntington P, Goldman SE, Shen CH, Capota M, Britt JK, Kotti T, Ure K, Brat DJ, Williams NS, MacMillan KS, Naidoo J, Melito L, Hsieh J, Brabander JD, Ready JM, McKnight SL. Discovery of a Pro-neurogenic, Neuroprotective Chemical. Cell, July 8, 2010 DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.018

Hobbie-J fue el nombre que le dieron a esta rata transgénica capaz de recordar tres veces más rápido los objetos nuevos que lo que lo hicieron las ratas femeninas “Long Evans” consideradas las más inteligente de todas las ratas. Hobbie-J también fue mucho mejor en tareas más complejas, como recordar el camino de vuelta que viajó para encontrar un chocolate.

El informe llega después de una década en que los científicos obtuvieran a “Doogie” un ratón trasgénico inteligente que sobreexpresaba el gen NR2B en el hipocampo, un centro del aprendizaje y la memoria y que esta afectado en enfermedades como el Alzheimer. Las pruebas posteriores han demostrado que Doogie mantiene una memoria superior a medida que envejecía.

“Esto se suma a la idea de que NR2B es un interruptor universal para la formación de la memoria”, dice el doctor Joe Z. Tsien, co-director de la MCG Brain & Behavior Discovery Institute y coautor correspondiente en el artículo publicado en PLoS One.

El hallazgo también sirve para validar a la proteína NR2B como una diana terapéutica para mejorar la memoria en los individuos sanos, así como los que luchan con la enfermedad de Alzheimer o la demencia leve.

NR2B es una subunidad de receptores NMBA, que son como pequeños poros en las células cerebrales que permiten a los iones cargados eléctricamente, que aumentan su actividad y la comunicación de las neuronas. El doctor Tsien se refiere a NR2B como la forma “juvenil” de los receptores, porque sus niveles descienden después de la pubertad y su contraparte en adultos, NR2A, se hace más frecuente.

Mientras que la forma “juenil” mantiene la comunicación entre las células cerebrales abiertas tan vez sólo un centenar de milisegundos más, esto es suficiente para mejorar significativamente el aprendizaje y la memoria.

Los científicos encontraron que Hobbie-J superaba de forma constante la rata normal Long Evans incluso en situaciones más complejas que requerían la asociación, como el trabajo en su camino a través de un laberinto.

Pero incluso una super rata tiene sus límites. Por ejemplo, con una de las pruebas, las ratas tuvieron que aprender a alternar entre las rutas de derecha e izquierda para obtener una recompensa de chocolate. Ambas lo hicieron bien cuando sólo tenía que esperar un minuto para repetir la tarea, después de tres minutos sólo Hobbie-J podía recordarlo. Cinco minutos después, ambos se olvidaron. “Nunca nos podemos convertir en un matemático. Son las ratas, después de todo,” dice el doctor Tsien, señalando que cuando se trata de la memoria y de pensamientos verdaderamente complejos, el tamaño del cerebro realmente importa.

Esa es una de las razones que los científicos persiguen este tipo de investigación: para ver si la mayor producción de NR2B en las criaturas más complejas, tales como los perros y quizá con el tiempo en los seres humanos, se obtienen los mismos resultados. También está comenzando los estudios para explorar si el magnesio, un mineral que se encuentra en los frutos secos, legumbres y verduras como la espinaca, puede replicar de forma más natural lo que los investigadores han obtenido a través de la manipulación genética.

“Queremos asegurarnos de que esta es un fenómeno real”, dice el doctor Tsien sobre la aparente conexión entre los niveles más altos de NR2B y una mejor memoria. “Nunca se debe asumir que el descubrimiento que se hizo en una línea celular o un ratón puede ser traducida a otras especies o sistemas a menos que realice los experimentos.”

Referencias

Wang et al. Genetic Enhancement of Memory and Long-Term Potentiation but Not CA1 Long-Term Depression in NR2B Transgenic Rats. PLoS ONE, 2009; 4 (10): e7486 DOI: 10.1371/journal.pone.0007486