El VIH debilita la barrera hematoencefálica, una red de vasos sanguíneos que mantiene aislado al cerebro de las sustancias químicas y toxinas potencialmente peligrosas. ¿Cómo lo hace? ¿Será capaz el VIH de causar problemas neurológicos?

Los hallazgos, publicados en The Journal of Neuroscience, podrían ayudar a explicar por qué algunas personas que viven con el VIH experimentan complicaciones neurológicas, a pesar de los beneficios de los regímenes de medicamentos modernos que los mantienen vivos por mucho tiempo.

Hoy en día los tratamientos comunes con anti-retrovirales reducen exitosamente la replicación del VIH y retrasan la progresión de la enfermedad. Sin embargo, estudios recientes muestran que entre un 40 a un 60 por ciento de los pacientes con este tipo de tratamiento siguen sufriendo de un leve a moderado déficit neurológico, incluyendo la pérdida de la memoria y dificultades en el aprendizaje.

En el nuevo estudio de científicos del Albert Einstein College of Medicine, encontraron que la infección por VIH rompe la barrera hematoencefálica específicamente en un pequeño número de células de soporte del cerebro llamadas astrocitos. Esto ocurre pese a una baja producción viral casi indetectable. En condiciones normales los astrocitos contribuyen a mantener los vasos sanguíneos que componen la barrera.

Para probar si el VIH interfiere con este sistema de apoyo, los colegas construyeron un modelo de la barrera sangre-cerebro usando células humanas en el laboratorio. En un estudio previo, los investigadores encontraron que el VIH infecta a alrededor de un 5 por ciento de los astrocitos. En el estudio actual, los investigadores encontraron la presencia del VIH en un porcentaje similar de los astrocitos y esto condujo a la muerte de las células cercanas no infectadas y también a una barrera más permeable.

Curiosamente las células vecinas murieron, sin embargo, los astrocitos portadores del VIH sobrevivieron. Los astrocitos intercambian señales químicas a través de unas moléculas especializadas llamadas uniones. Esto sugiere que los astrocitos infectados transmiten las señales tóxicos a las células vecinas a través de los espacios articulares.

Según los autores los resultados sugieren que la infección por VIH de los astrocitos pueden ser importante en la aparición del deterioro cognitivo en las personas que viven con la enfermedad. Se necesitarán nuevas terapias que no sólo atacan a los virus, sino también que detengan la propagación del virus a otras células del cerebro no infectadas.

En un análisis del tejido cerebral de los monos macacos infectados con la forma simia del VIH se encontraron resultados muy similares.

Los investigadores en SIDA nunca han encontrado una explicación clara por qué el VIH está asociado a complicaciones neurológicas que persisten a pesar de las potentes terapias combinadas antivirales que han mejorado la salud y la supervivencia. Este estudio proporciona una posible explicación dado que los astrocitos infectados puede provocar una cascada de señales que podría abrir el cerebro de varias influencias tóxicas.

Los resultados abren la posibilidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos que bloquear o modificar la transmisión de las señales de los astrocitos infectados con el VIH.

Referencia

Eliseo A. Eugenin, Janice E. Clements, M. Christine Zink, and Joan W. Berman. Human Immunodeficiency Virus Infection of Human Astrocytes Disrupts Blood–Brain Barrier Integrity by a Gap Junction-Dependent Mechanism. The Journal of Neuroscience, 29 June 2011, doi:10.1523/JNEUROSCI.1460-11.2011.

Los detalles de este avance se publicaron en la edición en línea de la revista Nature. En el equipo de investigación produjeron una vacuna que injectada en los animales gatilló una respuesta inmunológica más rápida de los primates ante la presencia de una versión primate del VIH (SIV).

Los investigadores probaron su vacuna en monos macacos rhesus del Oregon National Primate Research Center mediante un protocolo en monos infectados por el virus de la inmunodeficiencia de simios (SIV). De los monos que recibieron la posible vacuna, se redujo considerablemente la replicación del virus e incluso con pruebas más sensibles no se podría detectar signos del SIV.

Hasta la fecha, la gran mayoría de estos animales han mantenido el control sobre el virus por más de un año, perdiendo cualquier signo de que alguna vez habían sido infectados. En contraste, los macacos en el grupo control no vacunados desarrollaron la variante primate del SIDA.

Los investigadores sugieren que la respuesta inmune inducida por esta vacuna completamente nueva podría eliminar el SIV de los animales que fueron infectados inicialmente. En comparación, la terapia antirretroviral es capaz de controlar la enfermedad, pero no pueden eliminar el virus de su escondite en el sistema inmunológico de las propias células.

El equipo ha estado trabajando durante más de diez años en su candidato vacunal, que es único con el uso de citomegalovirus (CMV) como el sistema de transporte utilizado para introducir la vacuna en el cuerpo. El CMV fue elegido porque se cree que la mayoría de las personas ya están infectadas con el CMV, pero para la mayoría, el virus provoca pocos o ningún síntoma. Además, cada vez que una persona está infectada con el CMV, el virus permanece en el cuerpo de por vida.

El siguiente paso en el desarrollo de una vacuna es poner a prueba al candidato en los ensayos clínicos en seres humanos. El objetivo será lograr una vacuna humana del vector CMV que no te debilite lo suficiente como para que no cause la enfermedad, pero aún así te protegen contra el VIH.

Referencia

Scott G. Hansen, Julia C. Ford, Matthew S. Lewis, Abigail B. Ventura, Colette M. Hughes, Lia Coyne-Johnson, Nathan Whizin, Kelli Oswald, Rebecca Shoemaker, Tonya Swanson, Alfred W. Legasse, Maria J. Chiuchiolo, Christopher L. Parks, Michael K. Axthelm, Jay A. Nelson, Michael A. Jarvis, Michael Piatak, Jeffrey D. Lifson, Louis J. Picker. Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine. Nature, 2011; DOI: 10.1038/nature10003

Los virus han representado una amenaza para las poblaciones humanas en la historia y todavía representan una gran proporción de las enfermedades y muerte en el mundo. La identificación de variantes genéticas que modulan la susceptibilidad a las infecciones virales por lo tanto, es fundamental para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos y vacunas.

Debido a la larga relación entre los seres humanos y los virus, las variantes de los genes que confieren una mayor resistencia a estos agentes patógenos probablemente han sido el blanco de la selección natural. Este concepto ha sido explotado para identificar dichas variantes en el genoma humano y que modulan la susceptibilidad a la infección o la severidad de la enfermedad resultante.

En particular, los autores basaron su estudio sobre la idea de que las poblaciones que viven en diferentes áreas geográficas han estado expuestos a diferentes cargas virales y por lo tanto han sido sometidos a un virus variable basado en la presión selectiva. Mediante el análisis de los datos genéticos para 52 poblaciones distribuidas en todo el mundo, los autores identificaron las variantes que muestran mayor frecuencia cuando la carga viral es alta. Con este enfoque, encontraron 139 genes humanos que modulan la susceptibilidad a las infecciones virales, los productos de las proteína de varios de estos genes interactúan entre sí y, a menudo con los componentes virales.

El estudio se basó en las predicciones generadas en las simulaciones por ordenador, por lo tanto será necesario la validación experimental de estos resultados. Los autores concluyen que con enfoques similar a la que se aplicaban podrían utilizarse para identificar variantes de susceptibilidad para las infecciones transmitidas por otros patógenos además de los virus.

Referencia

Fumagalli M, Pozzoli U, Cagliani R, Comi GP, Bresolin N, et al. Genome-Wide Identification of Susceptibility Alleles for Viral Infections through a Population Genetics Approach. PLoS Genetics, 2010; 6 (2): e1000849 DOI: 10.1371/journal.pgen.1000849

Los indígenas cazadores-recolectores del África meridional son el linaje más antiguo conocido de los humanos modernos. Por lo tanto conocer su genoma es  esencial para cualquier estudio sobrer la diversidad humana. ¿Qué sucedería si lo comparamos con el genoma de James Watson o J. Craig Venter, científicos representativos de la raza blanca?

Pues bien, científicos de varios continentes han secuenciado los genomas personales de cuatro bosquimanos que son líderes tribales de sus comunidades y con al menos 80 años de edad. Curiosamente, secuenciaron también el genoma de un representante muy querido de la etnia bantú el Arzobispo Desmond Tutu, quien, por su ascendencia Tswana y Nguni, es un representante ideal para la mayoría de los africanos del sur. Tutu fue un conocido luchador contra el Apartheid en los 80 y por su lucha le fue otorgado el Premio Nobel de la Paz en 1984.

El estudio identificó 1,3 millones de variantes genéticas (polimorfismos genñeticos) que los científicos antes no había observado. Estas variaciones genéticas revelan que los africanos del sur son muy diferentes genéticamente de los europeos, asiáticos y los africanos occidentales.

El estudio también revela niveles sorprendentes en las diferencias genéticas entre los participantes en el estudio individual. Webb Miller, profesor de biología y ciencias de la computación en Penn State, que ha realizado el análisis comparativo de los genomas, pone de relieve la singularidad genética de los bosquimanos: “En promedio, hay más diferencias genéticas entre dos bosquimanos en nuestro estudio que entre un europeo y un asiático. Para saber cómo los genes afectan a la salud, tenemos que ver la gama completa de la variación genética humana, y el sur de África es el lugar para buscar”.

Este proyecto ofrece una oportunidad única para comparar las ventajas de las tecnologías de secuenciación actuales, y demuestra que su combinación da lugar a datos más precisos “. Como las tecnologías de secuenciación está evolucionando rápidamente, el número de estudios de genómica está creciendo exponencialmente. “La genómica humana se está convirtiendo en un recurso médico realista y de gran alcance que ganará impulso en el 2010″.

Los investigadores esperan que estos genomas permitirán una identificación más precisa de las enfermedades causadas por raras variantes genéticas en los africanos del sur y también en la población mundial. Hasta la fecha, un enfoque de todo el genoma para determinar la susceptibilidad a las enfermedades genéticas se ha beneficiado de manera desproporcionada por el mundo occidental, en comparación con el continente africano, pero “Como resultado de este proyecto”, dijo Hayes “, los africanos del sur inmediatamente se incluirán en los estudios genómicos poblacionales”.

Los genomas estan a libre dispocisión de los científicos y se espera que los africanos del sur estarán mejor representados en los futuros estudios de cómo la variación genética influye en la eficacia de los medicamentos,  un campo de investigación conocido como farmocogenómica, que se basa en considerar los cambios en las secuencias del genoma humano durante el diseño de las drogas. La inclusión de estos genomas en los estudios farmocogenómicos se espera beneficie a los africanos del sur, que a menudo han sido mal representados por las farmacéuticas y que por lo tanto sufren de la efectividad de los fármacos, tales como los tratamientos anti-virales para el SIDA.

Los bosquimanos que participaron en este estudio son las primeras personas cuyos genomas han sido secuenciados y que todavía practican la recolección y la caza, lo que permite a los científicos a relacionar la fisiología única de los bosquimanos con las variantes genéticas detectadas en este estudio. “La disponibilidad del genoma de los bosquimanos y bantúes del Africa meridional permitirá a los investigadores a examinar uno de los pocos casos que quedan en el mundo de la alimentación y la coexistencia de grupos de agricultores”, dijo Schuster. Por ejemplo, el estudio identificó varias adaptaciones genéticas de los bosquimanos que les hacen mal a ciertos peligros de un estilo de vida agrícola, incluyendo las dietas altas en grasa y la exposición a la malaria.

Reflexiones personales

Hace unos años James Watson, uno de los descubridores de la estructura del DNA dijo unas frases muy polémicas sobre la supuesta supremacía blanca sobre la negra. “Todas nuestras políticas sociales están basadas en el hecho de que su inteligencia es la misma que la nuestra, cuando todas las pruebas demuestran que no es así”. Y remató su intervención añadiendo que “existe un deseo natural de que todos los seres humanos deben ser iguales, “pero la gente que tiene que tratar con empleados negros sabe que eso no es así”. Curiosamente el genoma de Watson fue secuenciado completamente y podriamos preguntarnos si estas diferencias estarían codificadas en el genoma.

Lamentablemente no puedo corrobar científicamente las afirmaciones de Watson, entre otras razones, pues aunque conocemos completamente la secuencia de su Genoma no  se conocen polimorfismos (cambios de secuencia) que esten relacionadas con una mayor inteligencia. Lo que si podemos hacer es ver a que enfermedades es propenso Watson a diferencia de los sudafricanos. Por ejemplo Watson no tiene el riesgo de contraer SIDA que tienen los africanos, de hecho presenta un genotipo rs9264942(C;C) que se asocia a una redución en un 90% de las posibilidades de infectarse con HIV.

Sin embargo, enfermedades modernas como la Diabetes y el Alzheimer afectarian más a la raza blanca y particularmente a Watson. “La única información que no quise conocer al recibir el análisis de mi genoma es la relativa al Alzheimer” dijo Watson en una entrevista. “Mi abuela tuvo esta enfermedad, mientras que mi madre murió muy joven, así que no tuvo tiempo. Pero no puedes hacer nada para evitarlo. No quiero saberlo, pero calculo que tendría entre un 10-20% de probabilidades”. Y en cuanto a la diabetes revisando los SNP de Watson vemos que, a diferencia de los africanos, tiene dos polimorfismos relacionados fuertemenrte con la Diabetes tipo 2 (rs7903146(C;T)) y tipo 1 (s9272346(A;G)).

Esto demuestra quizas que sus palabras sobre el África o fueron sacadas de contexto, o fueron dichas por el Dr. Watson bajo la influencia de algún fármaco, más que mal Watson tiene el genotipo rs1065852(T;T) lo que lo convierte en un pobre metabolizador de muchas drogas comunes como dextromorphan, sparteine, nortriptylina y codeine.

Así las cosas lo más probable es que los sudafricanos mueran de SIDA (es la segunda causa de muerte en la población activa en África) y que Watson lo haga  de diabetes o el exceso de algún medicamento, pero de lo que por ahora estamos seguros es que nuestra inteligencia y capacidad para triunfar en la vida están determinado por algo más que los genes.

Referencia

Stephan Schuster, Webb Miller, Aakrosh Ratan, Lynn Tomsho, Belinda Giardine, Lindsay Kasson, Robert Harris, Desiree Petersen, Fangqing Zhao, Ji Qi, Can Alkan, Jeffrey Kidd, Yazhou Sun, Daniela Drautz, Pascal Bouffard, Donna Muzny, Jeffrey Reid, Lynne Nazareth, Qingyu Wang, Richard Burhans, Cathy Riemer, Nicola Wittekindt, Priya Moorjani, Elizabeth Tindall, Charles Danko, Wee Teo, Anne Buboltz, Zhenhai Zhang, Qianyi Ma, Arno Oosthuysen, Abraham Steenkamp, Hermann Oostuisen, Philippus Venter, John Gajewski, Yu Zhang, B Pugh, Kateryna Makova, Anton Nekrutenko, Elaine Mardis, Nick Patterson, Tom Pringle, Francesca Chiaromonte, James Mullikin, Evan Eichler, Ross Hardison, Richard Gibbs, Timothy Harkins, Vanessa Hayes. Complete Khoisan and Bantu genomes from southern Africa. Nature, 2010 vol. 463 (7283) pp. 943-947.

Como todos los retrovirus, el virus del SIDA (VIH), integra su ADN en el genoma de la célula infectada. Por lo general los sitios preferidos de integración del VIH son los genes activos que se transcriben a menudo. Esto es ventajoso para el virus, porque aquí es donde se encuentran una gran cantidad de las enzimas que son responsables de la replicación viral. Es decir, el virus se aprovecha y hace uso de la maquinaria celular para su propio beneficio.

¿Dónde se inserta el virus del VIH en el genoma humano? Esta pregunta es crucial ya que dependiendo de la posición, este proceso puede resultar en la activación de oncogenes permanente u otros daños. Por lo tanto, los investigadores miraron detalladamente más de 46.000 sitios de integración conocidos del virus VIH.

Hasta ahora, los investigadores han estado convencidos de que el VIH tiene una preferencia especial por los sitios donde comienza la transcripción de los genes. En estos sitios hay una abundancia de las enzimas que el virus necesita. Sin embargo, el análisis de las bases de datos arrojó un panorama totalmente diferente. Si bien el VIH utiliza muchos de estos sitios cerca de puntos de inicio de transcripción, los investigadores encontraron sitios de este tipo que rara vez o nunca el virus utiliza para su integración.

“Por primera vez tenemos áreas muy definidas con precisión en el genoma humano en donde el VIH rara vez se integra”. Debe haber una razón por qué el VIH evade estos sitios. “Suponemos que hay un mecanismo especial en el trabajo viral que bloquea el camino para estos sitios”. “Por otro lado, también es posible que algún factor que el VIH necesita para su integración no se encuentra en estos sitios”.

Una enzima viral llamada integrasa y responsable de integrar el ADN viral en el genoma de la célula infectada, es una candidato interesante.Esta enzima se encuentra en el centro de la búsqueda de un mejor tratamiento contra el SIDA.

Los nuevos tratamientos contra el VIH atacan el virus desde diferentes ángulos con diferentes medicamentos: inhibidores de la transcriptasa inversa previenen la copia del genoma viral. Inhibidores de la proteasa bloquean la maduración de las nuevas proteínas virales. Añadir un medicamento que bloquee la integración podría ayudar en este esfuerzo.

Los científicos están de acuerdo que el virus VIH se puede combatir evitando la integración del material genético viral en el ADN de las células del huésped. La prevención de esta sustancias, llamados inhibidores de la integrasa, se han utilizado en los últimos años, pero los virus ya han empezado a eludir sus efectos a través de mutaciones. Por lo tanto, los virólogos buscan nuevos enfoques para el bloqueo de esta enzima clave del virus. El mecanismo que evita que el VIH integración en ests sitios “inexpugnables” podría ser un modelo molecular para el desarrollo de dichas sustancias.

Referencia

Giordano et al. Cold spots in hot spots: transcription start sites of active genes are spared from HIV vector integration :. AIDS, 2009; 23 (18): 2535 DOI: 10.1097/QAD.0b013e3283336432

Una de las principales causas de la meningitis es causada por Cryptococcus neoformans (en rojo en la foto), una levadura que comúnmente se encuentra en el suelo y en los excrementos de las aves. Prácticamente todo el mundo ha sido infectado con el Cryptococcus neoformans, pero un sistema inmune sano mantiene previene de la infección que causa esta enfermedad.

El riesgo de desarrollar meningitis micótica por Cryptococcus neoformans aumenta dramáticamente cuando las personas tienen la inmunidad debilitada, debido a la infección por el VIH u otras razones, entre ellas el uso de los fármacos inmunosupresores después del trasplante de órganos, o para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes o el cáncer. Conocer qué pacientes tienen más probabilidades de desarrollar la meningitis micótica permitiría que los medicamentos costosos para la prevención de estas enfermedades vaya dirigido a los más necesitados. (En los EE.UU., el uso generalizado de la terapia antirretroviral de las personas infectadas por el VIH, y el uso preventivo de medicamentos anti-fúngicos,  ha reducido drásticamente la tasa de meningitis causada por Cryptococcus neoformans en alrededor de un 2%.)

En este estudio, Liise-Anne Pirofski, MD, describe una técnica para predecir qué pacientes infectados por el VIH están en mayor riesgo para el desarrollo de este microorganismo que cauda la meningitis fúngica. El Dr. Pirofski y sus colegas contaron el número de células inmunes, conocidas como células B de memoria IgM, en la sangre de tres grupos de personas: las personas infectadas con el VIH que tenían una historia de meningitis micótica causada por Cryptococcus neoformans; las personas infectadas con el VIH, pero sin historia de la enfermedad, y las personas sin historia de infección por el VIH o bien de la enfermedad.

“Estábamos sorprendidos de encontrar una profunda diferencia en el nivel de estas células B de memoria IgM entre los grupos infectados por el VIH”, dijo el Dr. Pirofski. “Las personas infectadas por el VIH con meningitis micótica causada por Cryptococcus neoformans tenían niveles mucho más bajos de estas células”. El equipo de investigadores quería saber si los niveles inferiores de células B de memoria IgM en algunas personas infectadas con el VIH era resultado de la enfermedad fúngica, o si los niveles reducidos de estas células era anterior al desarrollo de la enfermedad.

Para averiguarlo analizaron muestras de sangre congelada tomadas de pacientes infectados por el VIH antes de que se había desarrollado la meningitis causada Cryptococcus neoformans. Años antes de que estos pacientes infectados por el VIH fueran diagnosticados con meningitis, ya en su sangre había un número mucho menor de células B de memoria IgM que los pacientes infectados por el VIH que no llegaron a desarrollar la enfermedad. Esto sugiere que algunas personas tienen predisposición a desarrollar la meningitis fúngica, ya que tienen bajos niveles de estas células B de memoria que puede ser debido a su composición genética.

Estos hallazgos podrían ser importantes para muchos otros pacientes inmunocomprometidos, además de las personas infectadas con el VIH. “Creemos que saber si otros receptores de trasplante o pacientes que toman fármacos inmunosupresores han reducido el número de células B de memoria IgM podría ser útil para decidir qué pacientes deben recibir medicamentos antimicóticos para prevenir la meningitis causada por Cryptococcus neoformans,” dice el Dr. Pirofski.

Referencia

Krishanthi Subramaniam, Brian Metzger, Lawrence H. Hanau, Alice Guh, Lisa Rucker, Sheila Badri, and Liise‐anne Pirofski. IgM⁺ Memory B Cell Expression Predicts HIV‐Associated Cryptococcosis Status. The Journal of Infectious Diseases. June 15 Online.