Esta nueva capacidad de reprogramar las células madre y hacer crecer un suministro ilimitado de neuronas humanas permitirá una ola rápida de pruebas de la droga para la enfermedad de Alzheimer, permitiendo a los investigadores estudiar por qué las neuronas mueren durante la enfermedad y finalmente poder lograr trasplantar las nuevas neuronas en las personas con Alzheimer. El documento se publicará en la revista Stem Cells.

Estas neuronas críticas, llamada las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal, ayudan a recuperar los recuerdos del hipocampo en el cerebro. A principios de la enfermedad de Alzheimer, la posibilidad de recuperar los recuerdos se pierde, no los recuerdos en sí mismo. Hay una población relativamente pequeña de estas neuronas en el cerebro, y su pérdida tiene un efecto rápido y devastador en la capacidad de recordar.

Ahora que se ha aprendido cómo fabricar estas células, podemos estudiar en una placa de cultivo de tejidos y averiguar lo que podemos hacer para evitar que se mueran, dijeron los autores.

Esta técnica para producir las neuronas permite un número casi infinito de estas células para ser cultivadas en los laboratorios y permite que otros científicos desarrollen la capacidad de analizar por qué esta población de neuronas muere de forma selectiva en la enfermedad de Alzheimer.

La capacidad de hacer estas células también significa que los investigadores pueden probar rápidamente miles de medicamentos diferentes para ver cuáles pueden mantener vivas las células cuando están en un entorno difícil. Esta técnica se conoce como prueba rápida de detección de alto rendimiento.

Los autores demostraron que las neuronas recién producidas funcionan igual que los originales. Y para eso trasplantaron las neuronas nuevas en el hipocampo de los ratones y demostraron que las neuronas funcionaban normalmente. Las neuronas producen axones o fibras de conexión, en el hipocampo y también bombean la acetilcolina, una sustancia química que necesita el hipocampo para recuperar recuerdos de otras partes del cerebro.

Referencia

Christopher John Bissonnette, Ljuba Lyass, Bula J Bhattacharyya, Abdelhak Belmadani, Richard J Miller, John A Kessler. The Controlled Generation of Functional Basal Forebrain Cholinergic Neurons from Human Embryonic Stem Cells. Stem Cells, 2011; DOI: 10.1002/stem.626

La actividad física, social, u otras experiencias enriquecedoras promueen  la neurogénesis, es decir el nacimiento y la maduración de nuevas neuronas. Este crecimiento tiene lugar en el hipocampo, una zona clave del centro de memoria del cerebro. Pero incluso en el cerebro adulto normal, la mayoría de estas neuronas recién nacidas mueren durante el mes que se necesita para desarrollar y obtener los circuitos del cerebro. Para sobrevivir, las células  ejecutan un puñado de desafíos. Las neuronas del hipocampo recién nacidas les va mucho peor en los trastornos relacionados con el envejecimiento como el Alzheimer, marcada por la muerte celular fuera de control.

Con la esperanza de encontrar compuestos que pueden proteger las neuronas vulnerables durante este proceso, científicos evaluaron a más de 1000 pequeñas moléculas en ratones vivos. Uno de los compuestos, designado P7C3, corrigió el déficit en los cerebros de los ratones adultos modificados por carecer de un gen necesario para la supervivencia de las neuronas recién nacidas en el hipocampo. El suminisgtro de P7C3 a los ratones redujo la muerte programada de las células del recién nacido,  la normalización del retraso en el crecimiento de las extensiones ramificadas de las neuronas y el engrosamiento anormal de una capa delgada de células en un 40 por ciento. Entre las pistas sobre el mecanismo por el cual P7C3 actúa sobre lass neuronas, los investigadores descubrieron que protege la integridad de la maquinaria para mantener el nivel de energía en una célula .

“Este compuesto neuroprotector, llamado P7C3, promete especialmente debido a sus propiedades de fácil medicamento”, explicaron los autores. “Se puede tomar por vía oral, atraviesa la barrera hematoencefálica, con efectos a largo plazo, y con seguridad es tolerado por los ratones durante muchas etapas de su desarrollo.”

“Esta sorprendente demostración de un tratamiento que detiene el deterioro cognitivo relacionado con la edad en los animales vivos señala el camino hacia el desarrollo potencial de las curas contra enfermedades como el Alzheimer”, dijeron los autores.

Para saber si P7C3 podría recuperar la muerte neuronal asociada con el envejecimiento y el deterioro cognitivo, los investigadores les dieron el compuesto a las ratas viejas. Los roedores tratados con P7C3 durante dos meses superaron significativamente a sus pares no tratados en una tarea de laberinto de agua, un ensayo de calidad del aprendizaje dependiente del hipocampo. Las ratas se utilizaron en lugar de ratones en esta fase del estudio porque los ratones genéticamente modificados no sabían nadar.

El tratamiento prolongado de las ratas viejas con P7C3 además favorecido el nacimiento de nuevas neuronas. “Las ratas viejas normalmente muestran una disminución en la neurogénesis asociada a una incapacidad para formar nuevos recuerdos y aprender las tareas”, explicaron los autores. En su estudio, las ratas tratadas con P7C3 cada día mostraron evidencia de un aumento en la formación de neuronas recién nacidas y mejoras significativas en su capacidad para nadar a la ubicación de una plataforma, una prueba estandarizada de aprendizaje y de memoria en ratas.

La clave del éxito del tratamiento es la protección de las neuronas recién nacidas, informaron los investigadores. De hecho, explicaron, el proceso normal por el que las neuronas recién se incorporan en el cerebro a medida que las células maduran es largo y peligroso.

“Toma mucho tiempo – dos a cuatro semanas – desde el nacimiento de una neurona nueva hasta que se convierte en funcional”. “La mayoría de ellas mueren en el camino.” P7C3 esencialmente parece dar mejores probabilidades de sobrevida para que las neuronas recién nacidas.

Los investigadores identificaron un derivado de P7C3, llamado A20, que es aún más protector que el compuesto original. También produjeron evidencias que sugieren que otros dos compuestos neuroprotectores puedan ser posibles curas contra el Alzheimer ya que pueden trabajar a través del mismo mecanismo que P7C3. A20 demostó ser 300 veces más potente que uno de los compuestos en la actualidad en ensayos clínicos contra la enfermedad de Alzheimer. Esto sugirió que incluso químicos más potentes agentes neuroprotectores podría ser descubiertos usando los mismos métodos. Actualmente los investigadores  están buscando el blanco molecular de la molécula P7C3, aspecto clave para descubrir el mecanismo neuroprotector subyacente.

Referencia

Pieper AA, Xie S, Capota E, Estill SJ, Zhong J, Long JM, Becker GL, Huntington P, Goldman SE, Shen CH, Capota M, Britt JK, Kotti T, Ure K, Brat DJ, Williams NS, MacMillan KS, Naidoo J, Melito L, Hsieh J, Brabander JD, Ready JM, McKnight SL. Discovery of a Pro-neurogenic, Neuroprotective Chemical. Cell, July 8, 2010 DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.018

En un gran número de especies animales, las personas sacan ventajas de la vida social mediante la observación de sus congéneres. En particular, son capaces de adaptar su comportamiento cuando se enfrentan a diversas situaciones, tales como la búsqueda del alimento o defenderse de los depredadores. Un equipo del Laboratoire de Neurobiologie (CNRS / ESPCI ParisTech) ha estudiado el comportamiento de Drosophila mediante pruebas de la memoria olfativa para investigar los posibles efectos de las interacciones entre los individuos.

Durante sus experimentos, los neurobiólogos expusieron a un grupo homogéneo de moscas Drosophila, a un olor asociado con una débil corriente eléctrica. Después de este condicionamiento, los científicos llevaron a cabo pruebas de la memoria olfativa de las moscas, ya sea individualmente o en grupos. De memoria, se evaluó a través de la capacidad para evitar el olor asociado previamente con un estímulo desagradable, por ejemplo, 24 o 48 horas después del acondicionamiento. Este estudio ha demostrado que las moscas probadas individualmente tenían una memoria más pobre que cuando se probaron en un grupo. Sin embargo, las moscas individuales no tenían menos memoria porque no recordaran, sino porque tenían dificultad en la extracción de la información.

Además, una mosca condicionada individualmente de antemano para “rehabilitarse” no solo tiene que ser colocado en un grupo para que su mejore su memoria sino también el grupo debe haber sido condicionado a ser capaz de producir las interacciones que están detrás de esta facilitación de la memoria.

La hipótesis de que se ha presentado es que, durante la prueba (en otras palabras, en presencia del olor que representa un peligro potencial), las moscas emiten una señal de alarma que suscita la atención de las moscas que rodean y aumenta la recuperación de la memoria . En ratas, varios centros nerviosos tales como la amígdala o determinadas hormonas de estrés como la adrenalina desempeñar el papel de los moduladores en la recuperación de la memoria. Este trabajo, llevado a cabo en Drosophila, ha abierto nuevas vías de investigación sobre la modulación de la memoria y la toma de decisiones en función de la percepción del entorno social, las emociones o el estrés.

Referencia

Chabaud et al. Social Facilitation of Long-Lasting Memory Retrieval in Drosophila. Current Biology, 2009; 19 (19): 1654 DOI: 10.1016/j.cub.2009.08.017

Hobbie-J fue el nombre que le dieron a esta rata transgénica capaz de recordar tres veces más rápido los objetos nuevos que lo que lo hicieron las ratas femeninas “Long Evans” consideradas las más inteligente de todas las ratas. Hobbie-J también fue mucho mejor en tareas más complejas, como recordar el camino de vuelta que viajó para encontrar un chocolate.

El informe llega después de una década en que los científicos obtuvieran a “Doogie” un ratón trasgénico inteligente que sobreexpresaba el gen NR2B en el hipocampo, un centro del aprendizaje y la memoria y que esta afectado en enfermedades como el Alzheimer. Las pruebas posteriores han demostrado que Doogie mantiene una memoria superior a medida que envejecía.

“Esto se suma a la idea de que NR2B es un interruptor universal para la formación de la memoria”, dice el doctor Joe Z. Tsien, co-director de la MCG Brain & Behavior Discovery Institute y coautor correspondiente en el artículo publicado en PLoS One.

El hallazgo también sirve para validar a la proteína NR2B como una diana terapéutica para mejorar la memoria en los individuos sanos, así como los que luchan con la enfermedad de Alzheimer o la demencia leve.

NR2B es una subunidad de receptores NMBA, que son como pequeños poros en las células cerebrales que permiten a los iones cargados eléctricamente, que aumentan su actividad y la comunicación de las neuronas. El doctor Tsien se refiere a NR2B como la forma “juvenil” de los receptores, porque sus niveles descienden después de la pubertad y su contraparte en adultos, NR2A, se hace más frecuente.

Mientras que la forma “juenil” mantiene la comunicación entre las células cerebrales abiertas tan vez sólo un centenar de milisegundos más, esto es suficiente para mejorar significativamente el aprendizaje y la memoria.

Los científicos encontraron que Hobbie-J superaba de forma constante la rata normal Long Evans incluso en situaciones más complejas que requerían la asociación, como el trabajo en su camino a través de un laberinto.

Pero incluso una super rata tiene sus límites. Por ejemplo, con una de las pruebas, las ratas tuvieron que aprender a alternar entre las rutas de derecha e izquierda para obtener una recompensa de chocolate. Ambas lo hicieron bien cuando sólo tenía que esperar un minuto para repetir la tarea, después de tres minutos sólo Hobbie-J podía recordarlo. Cinco minutos después, ambos se olvidaron. “Nunca nos podemos convertir en un matemático. Son las ratas, después de todo,” dice el doctor Tsien, señalando que cuando se trata de la memoria y de pensamientos verdaderamente complejos, el tamaño del cerebro realmente importa.

Esa es una de las razones que los científicos persiguen este tipo de investigación: para ver si la mayor producción de NR2B en las criaturas más complejas, tales como los perros y quizá con el tiempo en los seres humanos, se obtienen los mismos resultados. También está comenzando los estudios para explorar si el magnesio, un mineral que se encuentra en los frutos secos, legumbres y verduras como la espinaca, puede replicar de forma más natural lo que los investigadores han obtenido a través de la manipulación genética.

“Queremos asegurarnos de que esta es un fenómeno real”, dice el doctor Tsien sobre la aparente conexión entre los niveles más altos de NR2B y una mejor memoria. “Nunca se debe asumir que el descubrimiento que se hizo en una línea celular o un ratón puede ser traducida a otras especies o sistemas a menos que realice los experimentos.”

Referencias

Wang et al. Genetic Enhancement of Memory and Long-Term Potentiation but Not CA1 Long-Term Depression in NR2B Transgenic Rats. PLoS ONE, 2009; 4 (10): e7486 DOI: 10.1371/journal.pone.0007486