El estudio dirigido por David Baltimore,Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 1975 aparece en la edición del 4 de junio de la revista Science.

El Tamiflu y otros medicamentos antivirales, a diferencia de las vacunas, actuan directamente sobre los virus. Las vacunas usualmente estimulan el sistema inmune de nuestro cuerpo para responder a los patógenos después de que una infección se ha establecido.

En una infección de la gripe, los virus se unen al ácido siálico en la superficie de una célula huésped utilizando una proteína llamada hemaglutinina (la “H” en H1N1). El virus luego entrar en la célula y puede replicarse. Cuando el virus “nuevo” quiere salir de la célula, también se unen al ácido siálico. El virus luego usa una proteína llamada neuraminidasa (la “N” en H1N1) para reducir el ácido siálico, liberándose para infectar nuevas células.

Este proceso, sin embargo, está bloqueado por el Tamiflu, que previene a la neuraminidasa de escindir el ácido siálico. Esta molécula se emplaza en el sitio activo de la neuraminidasa, donde normalmente se rompe el ácido siálico.

En general, para un que virus se vuelva resistente al Tamiflu, la proteína neuraminidasa tiene que ser capaz de “reconocer” la diferencia entre el ácido siálico y el Tamiflu.

Este reconocimiento es posible en los virus que tienen una mutación, conocida como H274Y, en la proteína neuraminidasa. Los cambios de la mutación alteran un aminoácido por otro en un lugar particular de la proteína neuraminidasa, lo que produce un ligero cambio conformacional en una región crucial de la estructura tridimensional de la proteína. “Una vez que esto sucede,” dicen los autores, “la neuraminidasa ya no se une fuertemente al Tamiflu, y aún es capaz de escindir el ácido siálico.”

“La gente sabe acerca de esta mutación H274Y desde hace más de una década”, añade, “pero la mutación parece interferir con la capacidad del virus para replicarse y transmitirse. Las bases moleculares de la interferencia no estaban claras y no eran de gran importancia clínica, hasta ahora”

Sin embargo, durante la temporada de gripe 2007-2008, versiones resistente a los virus H1N1 con la mutación H274Y comenzaron a aparecer en todo el mundo. Al año siguiente, en esencia todos los virus de la gripe estacional H1N1 de repente eran resistentes al Tamiflu a causa de la mutación.
La única diferencia: ahora estaban creciendo tan bien como los virus regulares.

“Pensamos que era un misterio evolutivo interesante”, dijeron los autores. “Algo pasó que hizo que el virus resistente al Tamiflu también fuera capaz de reproducirse y extenderse como virus de la gripe de tipo salvaje.”¿Cómo sucedió esto?

El primer paso para averiguarlo era determinar por qué la mutación H274Y generalmente obstaculiza el crecimiento y la propagación de un virus.
“Nuestra hipótesis”, dice Bloom, “es que la mutación de resistencia – como efecto fortuito – previene a la neuraminidasa de alcanzar la membrana celular.” Esta disminución en la disponibilidad de la neuraminidasa, que rompe los virus recién formados al exterior de sus amarres-(ácidos siálicos) de la célula huésped, lo que les permite es propagarse a infectar a otras células – disminuyendo la tasa de replicación viral. Los investigadores confirmaron esta teoría en los cultivos celulares.

“Ahora, si tienes una segunda mutación que soluciona este problema en los mutantes H274Y,” dice Bloom, “tendrá un virus que crece muy bien y es resistente al Tamiflu. Y eso es malo – para nosotros no para el virus “.

Los investigadores descubrieron uno de esas mutaciones secundarias – dos de ellas, de hecho – en el gen de la neuraminidasa de las cepas de la gripe resistente al Tamiflu de la temporada de la gripe entre 2007-2008.

Curiosamente, el análisis de las secuencias de la gripe mostraron que las dos mutaciones secundarias habían surgido antes de la mutación H274Y y habían empezado a extenderse. La existencia de estas mutaciones “pre-adaptativa”, dicen los investigadores, permitió la supervivencia y la proliferación de las repeticiones posteriores de la mutación H274Y.

Los cambios genéticos que sentaron las bases para ulteriores adaptaciones pueden representar un caso bastante común en la evolución.

“Este estudio muestra cómo la combinación de una comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la evolución con los datos de la secuenciación histórica detallada de ñps aislamientos del virus de la influenza puede llevar a una comprensión más profunda del desafío que presenta este virus a la población humana”, dice Baltimore. “Esto demuestra que las mutaciones no son necesariamente” buenas “o” malas “, sino que sus efectos pueden depender de la contexto en el que aparecen”.

Referencia

Jesse D. Bloom, Lizhi Ian Gong, David Baltimore. Permissive Secondary Mutations Enable the Evolution of Influenza Oseltamivir Resistance. Science, 4 June 2010: Vol. 328. no. 5983, pp. 1272 – 1275 DOI: 10.1126/science.118781

En la revista Nature, virólogos del Instituto de Microbiología Médica de la Universidad de Friburgo colegas del Centro Max Delbrück para Medicina Molecular (MDC) de Berlín-Buch han decifrado la estructura de la proteína Mx y gracias a eso son capaces de explicar cómo se desarrolla su contra efecto viral.

Los uevos virus de la gripe “saltan” de los animales a los seres humanos con una frecuencia alarmante, como lo demuestra el virus de la gripe aviar H5N1, o, más recientemente, con el virus de la gripe humana H1N1. Aunque los seres humanos por lo general no tienen ninguna inmunidad preexistente frente a estos patógenos, afortunadamente el organismo humano no está completamente sin protección contra los invasores. Rápidamente se puede movilizar una estrategia de defensa que impide que el virus de la gripe prolifere sin control en el cuerpo.

Un elemento esencial de esta protección es una proteína producida por el organismo que reconoce muchos virus y evita que se dupliquen dentro de las células infectadas. En condiciones normales, esta proteína protectora no está en la célula en absoluto, pero después de la infección puede ser producida en grandes cantidades.

La proteína, conocida como Mx (abreviatura de la resistencia myxovirus), es una máquina molecular que no se desarrolla a plenitud hasta que las moléculas individuales se hayan unido para formar una red de anillo macromoleculares muy bien estructurada. Un elemento central de la formación de estas estructuras de anillo es la parte especial de Mx conocido como el tallo.

Los científicos han tratado de describir la estructura de este tallo durante años. En este trabajo han desentrañado el secreto de la estructura del tallo de Mx a nivel atómico. En combinación con los hallazgos bioquímicos previos, esta claro que la función de la estructura del tallo Mx es como una especie de pinza que sujeta y desactiva los componentes importantes del virus de la influenza en la célula infectada.

El hecho de que las nuevas formas de gripe puede provocar epidemias o pandemias, incluso a pesar de este mecanismo de defensa se debe a la potencia y agresividad de estos patógenos. Los investigadores están seguros de que sus nuevos hallazgos sobre la protección por la proteína Mx servirá de base para el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales para combatir el virus de la gripe. Por otra parte, también están seguros de que este nuevo conocimiento acerca de la función de Mx aumentará su comprensión de los demás miembros de esta familia de proteínas.

Referencia

Song Gao, Alexander Von Der Malsburg, Susann Paeschke, Joachim Behlke, Otto Haller, Georg Kochs, Oliver Daumke. Structural basis of oligomerisaton in the stalk region of dynamin-like MxA. Nature, 2010; DOI: 10.1038/nature08972

¿Tiene la influenza humana H1N1 algún parecido a la gripe estacional o es una cepa completamente nueva para el sistema inmune? “Lo que hemos encontrado es que la gripe humana H1N1 tiene similitudes con la gripe estacional, que parecen ofrecer cierto nivel de inmunidad pre-existente. Esto sugiere que la enfermedad podría ser menos severa en la población general de lo que se temía.”

Los investigadores usaron la base de datos de Epitopes inmunes – una herramienta de investigación en todo el mundo desarrollado y auspiciado por el Instituto de La Jolla y financiado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, parte de los Institutos Nacionales de la Salud – para llevar a cabo su estudio. Inicialmente, el equipo de investigación llevó a cabo sus estudios con modelos de computación, y luego usaron muestras de sangre de adultos representativos de la población normal.

“Nos fijamos en los marcadores moleculares de los virus de la gripe estacional, que datan de 20 años y los compararon con los marcadores moleculares del virus de influenza H1N1,” dijo Bjoern Peters, Ph.D., autor principal del estudio publicado en los Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias de los EUA.

“Hemos encontrado que las células T del sistema inmune pueden reconocer un porcentaje significativo de los marcadores en la gripe porcina”. “Nadie sabe cuál es el nivel de la inmunidad suficiente para la protección. Sabemos que una respuesta de células T no es suficiente para prevenir las infecciones por el virus. Pero, si están infectados, nuestros datos sugieren que las células T en los que han estado expuestos previamente a la gripe puede hacer que la infección sea menos grave “, dijo el Dr. Peters.

Los resultados se basan en el conocimiento de que las células T del cuerpo reconocen y lanzan un ataque contra los virus – en este caso, ciertas piezas moleculares de la gripe porcina – que han visto antes.

El equipo de investigación también examinó los anticuerpos del sistema inmune que producen respuesta de las células B del virus H1N1. En esta zona, vieron que sólo el 17 por ciento de los marcadores en el H1N1 son reconocidos, en comparación con la gripe estacional. Las células B, y su capacidad de producir anticuerpos que se acuerdan de un virus, son la base de las vacunas para protegernos contra las infecciones posteriores por otros virus similares. “Como el reconocimiento de los anticuerpos del virus H1N1 era relativamente bajo en comparación con el virus de la gripe anterior, significa que la vacuna es importante para prevenir infecciones por el virus H1N1,” dijo el Dr. Peters.

Según las estimaciones de la CDC, entre 14 millones y 34 millones de casos de H1N1 se produjeron entre abril y 17 de octubre de 2009, y entre 63.000 y 153.000 hospitalizaciones relacionadas con el H1N1. Entre 2.500 y 6.000 muertes relacionadas con el H1N1 se produjeron durante el mismo período, según las estimaciones de los CDC.

Los funcionarios de los CDC han dicho que hasta el 40 por ciento de la población de EE.UU. puede llegar a estar infectada por el virus H1N1.

En una temporada normal de gripe, la gripe infecta tanto como un 20 por ciento de la población de EE.UU. y causa más de 200.000 hospitalizaciones y mata a cerca de 36.000 personas.

“Creo que nuestra capacidad para recopilar estos datos sobre el virus H1N1, que es una cuestión de importancia crítica en todo el mundo y pone de manifiesto el valor de esta base de datos como herramienta de investigación y la salud pública”, dijo el Dr. Sette, que es investigador principal en la base de datos consultadas.

Para llevar a cabo su estudio, el equipo de La Jolla Institute obtuvieron datos de los virus H1N1 de varios recursos científicos. “Tenemos una referencia cruzada entre la secuencia de datos de la gripe porcina con los datos anteriores de los virus de la gripe estacional,” dijo el Dr. Peters, explicando que esto proporcionó el equipo de investigación de la capacidad para comparar los patrones moleculares de los virus.

“Los resultados de nuestro estudio han sido escritos a la base de datos para ponerlos a disposición de los investigadores de todo el mundo”, dijo. “Estamos encantados de ser capaces no sólo revisarla, sino también de aportar datos, a este importante recurso.”

Referencia

Jason A. Greenbaum, Maya F. Kotturi, Yohan Kim, Carla Oseroff, Kerrie Vaughan, Nima Salimi, Randi Vita, Julia Ponomarenko, Richard H. Scheuermann, Alessandro Sette, and Bjoern Peters. Pre-existing immunity against swine-origin H1N1 influenza viruses in the general human population. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009; DOI: 10.1073/pnas.0911580106

En un artículo aparecido en la edición de noviembre de 2009 de impresión de la revista FASEB Journal, muestran que los antioxidantes, sustancias que se encuentran en alimentos de origen vegetal (ver noticia),  podrían ser la clave para la prevención del virus de la influenza que causa estragos en nuestros pulmones.

“El brote reciente de Influenza A H1N1 y la rápida propagación de esta cepa en todo el mundo pone de relieve la necesidad de comprender mejor cómo el virus daña los pulmones para encontrar nuevos tratamientos”, dijo Sadis Matalon, co-autor del estudio. “Además, nuestra investigación demuestra que los antioxidantes pueden ser beneficiosas en el tratamiento de la gripe”.

Matalon y sus colegas demostraron que los daños virales a nuestros pulmones son a través de su proteína “M2″, que ataca a las células que recubren la superficie interna de los pulmones (células epiteliales). En concreto, la proteína M2 interrumpe la capacidad de las células epiteliales del pulmón “para eliminar el líquido del interior de nuestros pulmones, preparando el escenario para la neumonía y otros problemas pulmonares. Los investigadores descubrieron cómo la “proteína M2″ causa el daño a la “proteína pulmonar”.

En primer lugar, realizaron experimentos en huevos de rana que fueron inyectados con la proteína de pulmón sólo para medir su función. En segundo lugar, los investigadores inyectaron huevos de rana, tanto con la proteína M2 como con la proteína de pulmón y descubrieron que la función de la proteína del pulmón se redujo significativamente. Mediante técnicas de biología molecular, los científicos aislaron el segmento de la proteína M2 responsable de los daños a la proteína de pulmón y demostraron que sin este segmento, la proteína fue incapaz de causar el daño.

Y en tercer lugar, la proteína M2 y la proteína de pulmón fueron re-inyectadas en los huevos de rana, junto con los fármacos conocidos como antioxidantes. Estos también impiden que la proteína M2 cause daños a la proteína del pulmón. Estos experimentos fueron repetidos utilizando células de los pulmones humanos con exactamente los mismos resultados.

“Aunque las vacunas seguirá siendo la primera línea de intervención contra la gripe durante un largo tiempo, este estudio abre la puerta a tratamientos completamente nuevos orientados a frenar el virus después de que usted está enfermo”, dijo Gerald Weissmann, MD, en Jefe de la revista FASEB Journal “, y como los enfoques de Acción de Gracias, este descubrimiento es otra razón para beber vino tinto a su salud.”

Referencia

Ahmed Lazrak, Karen E. Iles, Gang Liu, Diana L. Noah, James W. Noah, and Sadis Matalon. Influenza virus M2 protein inhibits epithelial sodium channels by increasing reactive oxygen species. The FASEB Journal, 2009; DOI: 10.1096/fj.09-135590

Virólogo: No hay que asustarse por los casos de AH1N1 en Chile

Nuevamente el Dr. Luis Fidel Avendaño eminente pediatra y virólogo de La Universidad de Chile, insistió en que la enfermedad tiene cura y baja mortalidad. Además, la contagiosidad del virus es similar a la de la influenza tradicional, y remarcó que “no hay que asustarse”.

• Definiciones y preguntas frecuentes sobre Influenza
• Definiciones Influenza A H1N1
• Declaraciones anteriores Dr. Luis Avendaño

Un caso confirmado de infección se define como una persona con una enfermedad respiratoria febril aguda a quien se le corroboró la presencia del virus  H1N1 por un laboratorio de referencia mediante una o más de las siguientes pruebas:

1. RT-PCR en tiempo real
2. Cultivo viral

Un caso probable de infección se define como una persona con una enfermedad respiratoria febril aguda y que dió positivo para la gripe A, pero negativo para H1 y H3 de la gripe por RT-PCR.

Un caso sospechoso de infección por Influenza A (H1N1)se define como una persona con enfermedad respiratoria febril aguda y que se encuentre en alguno de los siguientes casos:

• Dentro de los 7 días de estrecho contacto con una persona que es un caso confirmado de infección por influenza A (H1N1).
• Dentro de los 7 días de viaje a la comunidad, ya sea dentro de los Estados Unidos o internacional donde hay uno o más casos confirmados de infección por la influenza A (H1N1).
• Reside en una comunidad donde hay uno o más casos confirmados de infección por la influenza A (H1N1).

Perídodo infeccioso de un caso confirmado del virus de influenza porcina A (H1N1) se define como 1 día antes de la aparición de la enfermedad y de 7 días después de su inicio.

Estrecho contacto se define como: dentro de unos 6 pies de una persona enferma que es un caso sospechoso o confirmado del virus de influenza A (H1N1) durante el período infeccioso.

Enfermedad respiratoria aguda se define como la reciente aparición de al menos dos de los siguientes: rinorrea o congestión nasal, dolor de garganta, tos (con o sin fiebre) .

Los grupos de alto riesgo: Una persona que se encuentra en alto riesgo de infección por el virus de la influenza A (H1N1)  se define como la igual que para la gripe estacional.

El profesor titular del Programa de Virología del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la U. de Chile, explica que los científicos ya están realizando estudios moleculares para caracterizar el virus de influenza porcina que causa estragos en México.”Una vez que se conozca el genoma de este virus el ISP podría contar con un partidor que le permitiera identificar el agente infeccioso en pocas horas. Ello facilitaría el tratamiento y la prevención”

Una vez conocido su genoma trabajarán en el diseño de una vacuna para seres humanos que podría demorar, al menos, seis meses. “Lo primero es determinar si en todas las zonas está atacando el mismo tipo de virus o si se trata de dos o más variantes, hecho que complicaría notoriamente la situación. Sin embargo, el análisis preliminar hace suponer que se trata de una variación del H1N1 que puede transmitirse entre personas”, explica el doctor Avendaño.

Esta variante aumenta las posibilidades de una pandemia porque se estaría en presencia de un nuevo virus responsable de una enfermedad grave, mortal en algunos casos, y capaz de transmitirse entre individuos. “Esta situación es mucho más peligrosa que la gripe aviar”, sostiene el médico.

El doctor Avendaño plantea que el cerdo es un verdadero laboratorio, ya que puede mezclar los virus humanos, de ave y porcino al ser infectado simultáneamente por ellos, produciendo nuevos subtipos. Por lo general, éstos no afectan al ser humano debido a que existe una “barrera de especies”, sin embargo anteriormente ya se habían reportado algunos casos de contagios entre cerdos y personas.

También está pendiente el análisis epidemiológico que implica saber, por ejemplo, cuán contagioso es el virus, en qué edades hay más riesgo, cuánto dura el cuadro clínico y de qué mueren los infectados.

Contagio

La influenza porcina, que provoca en las personas un cuadro de fiebre, tos, letargo, falta de apetito y dolores musculares, se contagiaría por las secreciones respiratorias excretadas por la tos, estornudos, besos y manos contaminadas. Si bien aún no hay una vacuna para esta infección los Centros de Prevención y Control de Enfermedades (CDC) recomiendan el uso de oseltamivir o zanamivir, para prevenirla y tratarla.

“Estos antivirales se desarrollaron para combatir el virus de influenza H1N1 de humanos, pero se ha constatado que el 90% de la población ya es resistente al fármaco oseltamivir. La paradoja es que si bien no sirve para la gripe humana, tendría utilidad en la porcina y podría aplicarse especialmente en personas que tienen dificultad para respirar, fiebre muy alta y entre quienes corren el riesgo de una neumonía. Asimismo, también podrían ofrecerse a los inmunosuprimidos, ancianos, niños, diabéticos y embarazadas”, señala el doctor Avendaño.

Las medidas preventivas para evitar el contagio son taparse la boca y nariz al momento de toser y estornudar, usar pañuelos desechables, lavarse las manos muy seguido, no visitar personas enfermas, usar mascarillas renovándolas en forma periódica (dependiendo de su calidad pueden ser útiles durante media hora o una hora, por lo tanto, hay que usar varias en el día), evitar los lugares concurridos y los besos, en caso de que ya se hubiera desatado la enfermedad.

El virólogo explica que el escáner de temperatura instalado en el aeropuerto permite diagnosticar a una persona que está con fiebre, pero si el sujeto es asintomático o está incubando el virus y aún no lo expresa, no tendrá mayor utilidad. “Por ahora sólo conocemos el numerador, es decir, los casos más severos que llegan a los centros hospitalarios, sin embargo no tenemos idea del denominador, ya que desconocemos el número real de enfermos y cómo se manifiesta esta influenza en quienes no son hospitalizados”.

A su entender este escáner es una ayuda pero lo más importante será contar con un kit diagnóstico que, a partir de una muestra de secreción respiratoria, permita determinar si se trata del H1N1 porcino. “Una persona con los síntomas de influenza debe acudir al médico para que le haga un examen que especifique si está o no el virus. Si el resultado fuera positivo, esta muestra debería ser enviada al ISP para que corroborara si se trata de influenza porcina o humana”, explica.

El médico añade que es probable que el ISP tenga en el breve plazo los reactivos necesarios para confirmar o descartar el virus. “Basta con que la OMS mande la información teórica para que en Chile se pueda preparar un partidor específico que en un par de horas nos dé el diagnóstico. También es posible que se envíen las muestras al CDC de Atlanta para que ellos confirmen los estudios nacionales”, acota.

Referencia:

Departamento de Comunicaciones, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. http://www.uchile.cl/uchile.portal?_nfpb=true&_pageLabel=not&url=50734