Aunque ha demostrado ser una valiosa herramienta para atacar los tumores, CPT-11 también puede causar diarrea severa, lo que limita la dosis que los pacientes pueden tolerar y además frena la eficacia potencial de la droga.

Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, ha descubierto que es posible bloquear específicamente la enzima beta-glucuronidasa, que se cree que juega un importante papel en los efectos secundarios gástricos.

En primer lugar, los científicos tuvieron que superar un obstáculo importante: las enzimas culpables se encuentran en los microbios en el intestino que juegan un papel importante en la salud humana, por lo que la eliminación de la toxicidad del medicamento contra el cáncer sin empeorar las cosas para los pacientes fue un verdadero reto.

El problema con CPT-11 comienza en la mitad del proceso el proceso de la excreción de la droga, presumiblemente después de que ya ha matado a las células tumorales y se han vuelto inerte. Cuando llega al intestino, las enzimas beta glucuronidasa en las bacterias intestinales cortan un azúcar de la droga contra el cáncer. Esto provoca la diarrea, visto como un efecto secundario en la gran mayoría de los pacientes que lo reciben, incluso con un máximo de 30 por ciento de pacientes que sufren diarrea grave.

En lugar de cambiar la composición de la droga en sí, los autores decidieron tomar un nuevo rumbo. Buscaron compuestos químicos que se adhieren y bloquean la acción de las enzimas beta-glucuronidasa. Desde una base de datos de más de 10.000 compuestos, que se redujo el campo a cuatro candidatos principales, y luego los puso a prueba en el laboratorio con varios tipos de células bacterianas.

El resultado: los cuatro compuestos inhibieron las enzimas y mantuvieron las células ilesas. Los científicos también probaron uno de los inhibidores en los ratones. Una vez más, tuvo éxito, en los animales tratados con CPT-11, que también recibió el compuesto tenía diarreas significativamente menor que aquellos que sólo recibieron el medicamento contra el cáncer.

Con un mayor desarrollo, este enfoque podría mejorar la eficacia de las drogas contra el cáncer y la tolerancia a las mismas. La diarrea severa causada por el CPT-11 puede limitar considerablemente la dosis que los pacientes con cáncer pueden recibir. Estas pruebas demostraron de forma concluyente que el inhibidor identificado previene la diarrea en losratones a los que también estaban recibiendo CPT-11.

“Tenemos la esperanza de que los ensayos clínicos muestran que la administración de este inhibidor, cuando los pacientes comienzan a tomar CPT-11, permita una mejora en el efecto de la droga antitumoral en pacientes con cáncer” dijeron los autores.

Referencia

Bret D. Wallace, Hongwei Wang, Kimberly T. Lane, John E. Scott, Jillian Orans, Ja Seol Koo, Madhukumar Venkatesh, Christian Jobin, Li-An Yeh, Sridhar Mani, and Matthew R. Redinbo. Alleviating Cancer Drug Toxicity by Inhibiting a Bacterial Enzyme. Science, 5 November 2010 330: 831-835 DOI: 10.1126/science.1191175

Las drogas, incluyendo los productos del alcohol y el tabaco, son la principal causa de daños a las personas y la sociedad. Para proporcionar una mejor orientación a los encargados de formular las políticas en materia de salud, policía, y de asistencia social, los daños que causan las drogas tienen que ser adecuadamente evaluados. Esta tarea no es fácil debido a la amplia variedad de formas en que las drogas pueden causar daño y en cómo son percibidas por la sociedad históricamente.

Cuando los colegas ingleses intentaron esta evaluación previamente en 2007, invitaron a los expertos a marcar cada droga de acuerdo a nueve criterios de los daños, que van desde los daños intrínsecos a los costos sociales y sanitarios. Este análisis provocó un gran interés y debate público, aunque también expresó la preocupación por la elección de los nueve criterios y la falta de ponderación diferencial de los mismos.

Para subsanar estos inconvenientes, los autores realizaron una revisión de los daños de las drogas mediante el enfoque del análisis de decisiones multicriterio (RMDC). Esta tecnología RMDC ha sido utilizado con éxito para apoyar a los tomadores de decisiones a enfrentan problemas complejos caracterizados por muchos objetivos, en conflicto, como las políticas para la eliminación de los residuos nucleares.

El nuevo análisis utiliza nueve criterios que se refieren a los daños que la droga produce en el individuo y otros siete de los daños a los demás tanto en el Reino Unido como en el extranjero. Estos daños se concentran en cinco subgrupos que representan los daños físicos, psicológicos y sociales.

La escala iba desde 100 puntos, conel  100 asignado a la droga más dañina en un criterio específico y cero indica ningún daño. Así, si un medicamento es anotado con 50 puntos, entonces debería ser la mitad de perjudicial que la droga que obtuvo 100.

Los criterios se ponderan de acuerdo a un criterio sobre su importancia relativa. “El tema de las ponderaciones es fundamental ya que afectan a los resultados en general”, dijeron los autores. “El proceso de ponderación se basa necesariamente en el juicio, por lo que es mejor para un grupo de expertos que trabajan para el consenso”.

Las nueve categorías de daño a sí mismo son la mortalidad con las drogas específicas, la mortalidad relacionada con las drogas, los daños con las drogas específicas, los daños relacionados con las drogas, la dependencia, el deterioro de drogas específicas de la función mental, los trastornos relacionados con las drogas en el funcionamiento mental, la pérdida de bienes corporales, la pérdida de las relaciones, y las lesiones. El daño a las categorías de otros delitos, daños ambientales, conflictos familiares, los daños internacional, el costo económico, y la disminución de la cohesión de la comunidad.

En general, el modelado RMDC mostró el alcohol fue la droga más dañina (puntuación de daño en total de 72), seguido de la heroína (55) y el crack (54) en los lugares segundo y tercero. La heroína, el crack y las metanfetaminas fueron las drogas más perjudiciales para el individuo, mientras que el alcohol, la heroína y el crack fueron las más perjudiciales para el entorno. Los otros medicamentos evaluados seguido en este orden en términos de daño total: metanfetamina de cristal (33), cocaína (27), tabaco (26), la anfetamina (speed) (23), el cannabis (20), el GHB (18), benzodiazepinas (valium) (15), la ketamina (15), metadona (14), mephedrone (13), butano (10), el khat (9), y éxtasis (9), los esteroides anabólicos (9), el LSD (7), buprenorfina (6), y los hongos (5).

Así, el nuevo modelo demostró que además de ser la droga más dañina en general, el alcohol es casi tres veces tan dañino que la cocaína o el tabaco. Por su parte el éxtasis, que ha traído la atención de los medios de comunicación tanto por los daños causados en las últimas dos décadas, es sólo un octavo tan perjudiciales como el alcohol en este nuevo análisis.

¿Qué implicaciones tiene el estudio para las políticas de drogas?

A simple vista las políticas sin dudas clasifican las drogas en base a otros criterios como el sistema de clasificación basado en el Uso Indebido de Drogas de España (1971).

“El nuevo sistema de clasificación solo es similar dependiendo de qué conjunto de los daños – a otros o a sí mismo – se está tratando de reducir Pero si se toma el daño en general, entonces el alcohol, la heroína y el crack son claramente las más dañinas” dijeron los autores.

Los autores concluyeron: “Nuestros hallazgos apoyan el trabajo previo en el Reino Unido y los Países Bajos, lo que confirma que los sistemas actuales de clasificación de drogas tienen poca relación con la evidencia del daño Asimismo, de acuerdo con las conclusiones de los informes anteriores donde los expertos pedían agresivamente una nueca orientación a los daños del alcohol así como una estrategia de salud pública validada por la ciencia”.

¿Cómo andamos por casa ministro Hinzpeter? A mi juicio me parece increíble que connotados presidentes con problemas de alcohol (me vienen a la mente George Bush y Boris Yeltzin) sean abanderados de la lucha contra las drogas. Tejado de vidrio diríamos en Chile.

Referencias

1. David J Nutt, Leslie A King, Lawrence D Phillips. Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis. The Lancet, 2010; DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61462-6
2. Jan van Amsterdam, Wim van den Brink. Ranking of drugs: a more balanced risk-assessment. The Lancet, 2010; DOI: 10.1016/S0140-6736(10)62000-4

Un nuevo estudio publicado en Biological Psychiatry revela que la dopamina puede ser un factor importante para las diferencias de susceptibilidades al alcoholismo entre hombres y mujeres.

Los investigadores de Columbia y Yale estudiaron hombres y mujeres bebedores sociales en edad universitaria, en una prueba de laboratorio de consumo de alcohol. Después de consumir una bebida alcohólica o no alcohólica, cada participante se le realizó una tomografía por emisión de positrones especializada (TEP), una técnica de imagen que puede medir la cantidad liberada de dopamina inducida por el consumo de alcohol.

La dopamina tiene múltiples funciones en el cerebro, pero es muy importante en este contexto debido a sus efectos placenteros cuando es liberado por experiencias gratificantes, como el sexo o las drogas.

A pesar de consumos similares de alcohol, los hombres tenían una mayor liberación de dopamina que las mujeres. Este aumento se encuentra en el estriado ventral, un área en el cerebro fuertemente asociado con el placer, el refuerzo y la adicción.

“En los hombres, aumentó  la liberación de la dopamina y también había una asociación más fuerte subjetiva de los efectos positivos de la intoxicación por alcohol”, explicaron los autores.

Otra observación importante de este estudio es la disminución de la liberación de la dopamina inducida por el consumo de alcohol durante episodios repetidos de consumo de alcohol en el pasado. Esto puede ser una de las características de la tolerancia en el desarrollo o en la transición hacia el hábito.

Estos resultados indican que la capacidad de alcohol para estimular la liberación de la dopamina juega un papel importante y complejo en sus efectos de recompensa y riesgo de abuso en los seres humanos. Esta identificación de un mecanismo neuroquímico vivo que podría ayudar a explicar la diferencia entre los sexos en el alcoholismo es un paso emocionante en la investigación del alcoholismo.

Referencia

Nina B.L. Urban, Lawrence S. Kegeles, Mark Slifstein, Xiaoyan Xu, Diana Martinez, Ehab Sakr, Felipe Castillo, Tiffany Moadel, Stephanie S. O’Malley, John H. Krystal. Sex Differences in Striatal Dopamine Release in Young Adults After Oral Alcohol Challenge: A Positron Emission Tomography Imaging Study With [¹¹C]Raclopride. Biological Psychiatry, 2010; 68 (8): 689 DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.06.005

Anteriormente, se pensaba que los virus de propagación por tener que entrar en la célula, replicarse allí, y después ser liberados para infectar nuevas células, su tasa de propagación se vería limitada por la rapidez con que podría replicarse.

Sin embargo, un virus llamado virus vaccinia se propaga en una manera diferente y mucho más rápido, según un nuevo estudio en la revista Science por investigadores del Imperial College de Londres.

Vaccinia es un poxvirus y es la vacuna que se utiliza para erradicar la viruela. Utilizando un microscopio de vídeo en vivo, los científicos descubrieron que se estaba propagando cuatro veces más rápido de lo posible, basado en la velocidad a la que se replica.

Los videos de las células infectadas por virus revelaron que el virus se propaga “surfeando” de célula a célula, utilizando un mecanismo que permite al virus descartar las células ya infectadas y por lo tanto llegar más rápidamente a las células no infectadas.

Poco después de que el virus vaccinia infecta una célula, expresa dos proteínas virales en la superficie celular, que marcan las célula como infectados. Cuando posteriormente las partículas virales llegan a la célula infectada, estas proteínas causan que la célula huésped exprese unas proyecciones tipo serpiente denominadas “colas de actina”. Estas colas impulsan las partículas virales fuera de las células infectadas y hacia otras células que puedan infectar. Las partículas virales rebotan de una superficie celular a otra hasta que encuentra una célula no infectada.

En el estudio, los investigadores impidieron que el virus pudiera surfear tranquilamente al mutar las proteínas necesarias para hacer las colas de actina en las primeras etapas de infección y demostraron una disminución espectacular en el  freno a la propagación del virus.

Los investigadores creen que otros virus también emplean estos mecanismos de rápida propagación. Por ejemplo, el virus del herpes simple (VHS-1), que causa el herpes labial, se extiende a un ritmo más rápido que debería ser posible dada su tasa de replicación. Así, este fenómeno descubierto con vaccinia puede ser una característica común en varios virus.

El descubrimiento en última instancia permitirá a los científicos crear nuevos medicamentos antivirales que el objetivo bloquear este mecanismo de propagación.

Haga doble click sobre la Figura para ver el video.

Referencia

Virginie Doceul, Michael Hollinshead, Lonneke van der Linden, Geoffrey L. Smith. Repulsion of Superinfecting Virions: A Mechanism for Rapid Virus Spread. Science, 2010; DOI: 10.1126/science.1183173

Lamentablemente, los antibióticos tienen una limitación fundamental: son inútiles contra los virus, quienes causan muchas de las enfermedades más infecciosas en la actualidad. Los medicamentos antivirales han demostrado ser mucho más difícil de crear, y casi todas están dirigidos muy específicamente a algunos patógenos en particular – es decir, VIH, herpes virus y virus de la gripe. Los únicos dos “antivirales de amplio espectro” actualmente en uso, la ribavirina y el interferón-alfa, causan efectos secundarios debilitantes.

Ahora, los investigadores estadounidenses se han unido para desarrollar y probar de compuestos antivirales con un amplio espectro y capaces de detener una amplia gama de virus altamente peligrosos, incluyendo los de Ebola (foto), VIH, virus de la hepatitis C, virus del Nilo occidental, Fiebre del Valle del Rift y el de la fiebre amarilla, entre otros.

En los resultados fueron publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias – identificaron los compuestos (que llamaron LJ001), después de su examen de una “biblioteca” de alrededor de 30.000 moléculas para encontrar una que bloqueara la entrada de la célula huésped del virus mortal de Nipah. Experimentos posteriores revelaron que LJ001 bloqueaba otros virus con envoltura mientras que no tenía ningún efecto sobre los virus sin la envoltura lipídica. ¿Cuál es el blanco de acción de estos antivirales?

Luego del seguimiento de los estudios con ratones determinaron que de alguna manera cambian la dotación de los lípidos para evitar la fusión de la partícula de virus con la célula huésped.

Experimentos adicionales indicaron que mientras que LJ001 también interactuó con las membranas celulares, cuya composición es casi idéntica a la de envoltura viral, no les causaba ningún mal efecto. La razón, según los investigadores: las células pueden reparar rápidamente sus membranas, pero los virus no pueden hacer lo mismo.

“En las concentraciones de antivirales, cualquier daño que se le haga a la membrana de la célula puede ser reparado, mientras que los daños causados a la cubierta viral estática, que no tienen la capacidad de regeneración intrínseca, son permanentes e irreversibles”, dijeron los científicos.

Referencia

Mike C. Wolf,Alexander N. Freiberg,Tinghu Zhang,Zeynep Akyol-Ataman,Andrew Grock,Patrick W. Hong,Jianrong Li,Natalya F. Watson,Angela Q. Fang,Hector C. Aguilar,Matteo Porotto,Anna N. Honko,Robert Damoiseaux,John P. Miller,Sara E. Woodson,Steven Chantasirivisal,Vanessa Fontanes,Oscar A. Negrete,Paul Krogstad,Asim Dasgupta,Anne Moscona,Lisa E. Hensley,Sean P. Whelan,Kym F. Faull,Michael R. Holbrook,Michael E. Jung,and Benhur Lee. A broad-spectrum antiviral targeting entry of enveloped viruses. PNAS published online before print January 28, 2010, doi:10.1073/pnas.0909587107.

Un estudio reciente, publicado en la Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental demuestra en ratas que una versión más estable de CocE, el doble mutante o DM CocE, redujo significativamente el deseo por la cocaína y prevenió de la muerte por sobredosis de cocaína.

En el estudio, las ratas fueron entrenadas para autoadministrarse cocaína pulsando un botón en su jaula, imitando la necesidad de dosis regulares de la droga durante la adicción. Las ratas tratadas con la forma mutante DM CocE pulsaron el botón para recibir la cocaína con menos frecuencia, lo que sugiere que la DM-Coce redujo la adicción a la droga.

DM-CocE es muy específica para la cocaína pues cuando se realizaron ls experimentos con un análogo, la dependencia se mantuvo. Los investigadores señalaron que la enzima DM-CocE también proporcionó “una protección duradera” contra los efectos tóxicos de una dosis potencialmente letal.

Aunque los efectos de CocE se puede superar una dosis suficientemente grande de cocaína, los resultados sugieren que CocE tiene un gran futuro como tratamiento para el abuso de drogas.

Ya aparecerán los que quieran hacer probióticos para adictos con bacterias que sobreexpresen esta enzima.

Referencia

Collins GT, Brim RL, Narasimhan D, Ko MC, Sunahara RK, Zhan CG, Woods JH. J Cocaine esterase prevents cocaine-induced toxicity and the ongoing intravenous self-administration of cocaine in rats. Pharmacol Exp Ther. 2009 Nov;331(2):445-55. Epub 2009 Aug 26.

En el estudio, Piotr Suder y sus colegas señalan que los astrocitos – las células más abundantes en el cerebro – no son solo un actor secundario en el “drama” de la actividad cerebral. Los científicos antes pensaban que los astrocitos simplemente apoyaban a las neuronas, las células nerviosas que transmiten señales, a mantenerlas en la posición adecuada. Sin embargo, durante los últimos años, numerosos estudios sugieren que estas células son, como su nombre griego lo sugiere – unas estrellas.

Los científicos agregaron morfina a un grupo de astrocitos en cultivo celular durante varios días. Encontraron que las células expuestas a la morfina mostraron mayores niveles de nueve proteínas que parecen jugar un papel en el mantenimiento de la función normal de las células nerviosas.

“Estas proteínas, después de un estudio más detallado de su función, pueden servir como un marcador potencial de adicción a las drogas, o pueden ser objetivos para un potencial tratamiento”, señala el artículo.

Referencia

Piotr Suder, Anna Bodzon-Kulakowska, Pawel Mak, Anna Bierczynska-Krzysik, Michal Daszykowski, Beata Walczak, Gert Lubec, Jolanta H. Kotlinska, Jerzy Silberring. The Proteomic Analysis of Primary Cortical Astrocyte Cell Culture after Morphine Administration. Journal of Proteome Research, 2009; 8 (10): 4633-4640 DOI:10.1021/pr900443r

Pintura La Morfina (Santiago Rusiñol i Prats)

Frederick Ausubel y sus colegas describieron en el nuevo estudio que los métodos existentes para la identificación de drogas para la luca contra los gérmenes implica la adición de drogas a los cultivos de los microorganismos para ver los resultados. Estas pruebas a veces no funcionan bien, es decir, pueden funcionar para el microorganismo pero igual ser extremadamente tóxicos para el hombre o el huesped donde se utilizará el antibiótico. Estas consecuencias indeseadas así como el aumento de la resistencia a los antibióticos hace que se este perdiendo eficiacia en el uso de las drogas anitmicrobianas.

Un mejor prueba supondría nuevas posibilidades de detección de antibióticos pero en los animales vivos infectados con las bacterias para ver los efectos, no solo en la bacteria sino también sobre el cuerpo entero del animal.

Los científicos describieron el uso de un nuevo modelo compuesto por un tipo de gusano (C. elegans) infectado con un tipo de bacterias (E. faecalis) y de un un robot automatizado de alto rendimientoy pusieron a prueba los efectos de 37.000 drogas potenciales. Esta bacteria  causa infecciones que amenazan la vida en los seres humanos y C. elegans son pequeños gusanos nematodos que son ampliamente utilizados en la investigación científica.

En las pruebas identificaron a 28 potenciales nuevos fármacos aunque lamentablemente nunca informaron del efecto contra la bacteria. Algunos de los posibles nuevos fármacos funcionaban de una manera totalmente diferente a los antibióticos existentes.

Referencia

Terence I. Moy, Annie L. Conery, Jonah Larkins-Ford, Gang Wu, Ralph Mazitschek, Gabriele Casadei, Kim Lewis, Anne E. Carpenter, Frederick M. Ausubel. High-Throughput Screen for Novel Antimicrobials using a Whole Animal Infection Model. ACS Chemical Biology, 2009 4 (7), 527-533 DOI: 10.1021/cb900084v