El trabajo prueba que la multiplicación del virus de la hepatitis (VHC) depende de tres proteínas celulares que pertenecen a la vía de degradación del los RNA mensajeros celulares, las proteínas Lsm1, Rck/p54 y PatL1. Además, otros dos virus que pertenecen al mismo grupo viral, un virus que afecta a las bacterias y otro a plantas, también dependen de estas proteínas. Esta es la primera vez que se observa tal conservación evolutiva en el uso de proteínas del huésped, desde un virus de bacterias a un virus humano. Este uso conservado abre nuevas perspectivas para el desarrollo de antivirales de amplio espectro.

En los últimos años, este grupo de investigadores se concentró en encontrar, no las proteínas del virus, sino las proteínas del huésped que el virus necesita para su replicación. “La hipótesis de partida era encontrar factores celulares que fueran importantes para la replicación de múltiples virus con el objetivo de poder desarrollar antivirales que fueran efectivos para un amplio rango de virus”, afirma Juana Díez, directora del trabajo y de la Unidad de Virología Molecular del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la UPF.

Los virus son pequeños “parásitos” intracelulares que dependen de la célula para su multiplicación. Como su información genética es muy limitada, necesitan de las proteínas del huésped para completar su ciclo de vida. Como estas proteínas celulares están implicadas en la degradación del RNA mensajero, “uno esperaría que también degradaran los genomas virales; sin embargo, esto no ocurre: los virus “secuestran” estas proteínas humanas y las utilizan para su propia reproducción haciendo que varíen ligeramente su función”, explica la investigadora.

La identificación de dichas proteínas puede proporcionar nuevos blancos para el desarrollo de tratamientos más eficaces que no estarían sujetos a la variación y generación de resistencias, ya que las proteínas del huésped son muy estables. “Si además pudiéramos identificar proteínas del huésped que por su importancia fueran utilizadas no solamente por un virus concreto sino por un rango de virus, contaríamos con nuevas dianas para el desarrollo de antivirales de amplio espectro”. Una ventaja de tales antivirales es que podrían ser efectivos incluso para virus que todavía no conocemos.

El grupo de los virus de RNA de cadena positiva incluye a más de un tercio de todos los virus conocidos, desde virus de bacterias a virus de plantas, animales y humanos. Entre estos últimos se encuentran patógenos tan importantes como el virus de la hepatitis C, que infecta a más de 170 millones de personas y para el cual no existen tratamientos altamente efectivos que controlen esta pandemia. En la actualidad, no se dispone de suficientes opciones terapéuticas para tratar las infecciones producidas por este virus.

El estudio demuestra que el “secuestro” de estas proteínas es una estrategia compartida por otros patógenos de plantas e incluso bacterias del mismo grupo RNA de cadena positiva, añade Juana Díez. “Esto significa que es un proceso que se ha conservado a través de la evolución, de bacterias a virus humanos, y sería lógico que también se encuentre en otros virus humanos”.

¿Cómo lo han comprobado? Los investigadores han empleado técnicas de silenciamiento génico para silenciar momentáneamente esas proteínas, de forma que éstas no se expresen en la célula durante los dos o tres días durante los cuales se realiza el experimento. “Vemos cómo la falta de expresión de esas proteínas afecta a la replicación del virus en células hepáticas y también lo habíamos demostrado con un virus de plantas”.

“Si se atacan las proteínas del huésped, como éstas son muy estables, no se generan resistencias al tratamiento”. La cuestión radica en encontrar este tipo de proteínas del huésped que sean utilizadas por muchos virus: “creemos que dentro de este gran grupo de virus ARN de cadena positiva, aunque tenemos que demostrarlo, muchos virus utilizan esta vía de proteínas del huésped”. ¿Podría tener alguna relación en esta vía de replicación en el retrovirus del VIH? “No se ha determinado todavía; existen algunos pasos que podrían ser comunes entre los virus ARN de cadena positiva y los retrovirus”.

A la hora de encontrar dianas para desarrollar antivirales de amplio espectro es necesario también descartar la toxicidad: “En cultivos celulares hemos visto que el “silenciamiento” transitorio de esas proteínas no es tóxico”. El próximo paso es investigar este aspecto en modelos animales y también tratan de demostrar si estas proteínas están implicadas en otros virus humanos de importancia clínica que pertenecen al mismo grupo de virus, como el SARS (neumonía) o el virus West Nile (virus del Nilo Occidental), o también virus animales como el de la fiebre aftosa.

En el caso de poder desarrollar antivirales de amplio espectro se podría matar dos pájaros de un tiro: serían tratamientos para este grupo de virus que podrían funcionar “frente a virus que no conocemos y que incluso todavía no se han generado, ya que los virus que pertenecen a un determinado grupo viral tienen estrategias comunes en su replicación”.

Colin Pouton y sus colegas notan que los pacientes prefieren, por lejos, las pastillas y cápsulas a la incomodidad e inconveniencia de las inyecciones. Sin embargo, muchos medicamentos y vacunas no pueden suministrarse por la boca, porque serían destruidas por el ácido del estómago sin ser absorbidos hacia el torrente sanguíneo. Un enfoque prometedor es utilizar bacterias vivas, que pueden sobrevivir a las duras condiciones y pasar fácilmente del intestino a la sangre.

Los científicos describen el desarrollo de una nueva cepa de Listeria monocytogenes, bacteria que suele causar  intoxicación alimentaria, pero que ha sido genéticamente modificada para ser inócua. En lugar de causar la enfermedad, los nuevos microbios se pueden cargar con la medicina o la vacuna, y entregar la carga beneficiosa al “infectar” las células.

Después de entrar en las células, las bacterias se rompen y mueren, lo que lleva al término acuñado por Pouton: “cepa suicida”. Los investigadores demostraron que las bacterias ingenierizadas que contienen una proteína de prueba pudieron penetrar con éxito un grupo de células intestinales cultivadas en el laboratorio y entregar la proteína dentro de ellas, sin provocar daños. Los resultados sugieren que el enfoque podría funcionar en los seres humanos, dicen los investigadores.

Colaborador: Álvaro Banderas