El VIH debilita la barrera hematoencefálica, una red de vasos sanguíneos que mantiene aislado al cerebro de las sustancias químicas y toxinas potencialmente peligrosas. ¿Cómo lo hace? ¿Será capaz el VIH de causar problemas neurológicos?

Los hallazgos, publicados en The Journal of Neuroscience, podrían ayudar a explicar por qué algunas personas que viven con el VIH experimentan complicaciones neurológicas, a pesar de los beneficios de los regímenes de medicamentos modernos que los mantienen vivos por mucho tiempo.

Hoy en día los tratamientos comunes con anti-retrovirales reducen exitosamente la replicación del VIH y retrasan la progresión de la enfermedad. Sin embargo, estudios recientes muestran que entre un 40 a un 60 por ciento de los pacientes con este tipo de tratamiento siguen sufriendo de un leve a moderado déficit neurológico, incluyendo la pérdida de la memoria y dificultades en el aprendizaje.

En el nuevo estudio de científicos del Albert Einstein College of Medicine, encontraron que la infección por VIH rompe la barrera hematoencefálica específicamente en un pequeño número de células de soporte del cerebro llamadas astrocitos. Esto ocurre pese a una baja producción viral casi indetectable. En condiciones normales los astrocitos contribuyen a mantener los vasos sanguíneos que componen la barrera.

Para probar si el VIH interfiere con este sistema de apoyo, los colegas construyeron un modelo de la barrera sangre-cerebro usando células humanas en el laboratorio. En un estudio previo, los investigadores encontraron que el VIH infecta a alrededor de un 5 por ciento de los astrocitos. En el estudio actual, los investigadores encontraron la presencia del VIH en un porcentaje similar de los astrocitos y esto condujo a la muerte de las células cercanas no infectadas y también a una barrera más permeable.

Curiosamente las células vecinas murieron, sin embargo, los astrocitos portadores del VIH sobrevivieron. Los astrocitos intercambian señales químicas a través de unas moléculas especializadas llamadas uniones. Esto sugiere que los astrocitos infectados transmiten las señales tóxicos a las células vecinas a través de los espacios articulares.

Según los autores los resultados sugieren que la infección por VIH de los astrocitos pueden ser importante en la aparición del deterioro cognitivo en las personas que viven con la enfermedad. Se necesitarán nuevas terapias que no sólo atacan a los virus, sino también que detengan la propagación del virus a otras células del cerebro no infectadas.

En un análisis del tejido cerebral de los monos macacos infectados con la forma simia del VIH se encontraron resultados muy similares.

Los investigadores en SIDA nunca han encontrado una explicación clara por qué el VIH está asociado a complicaciones neurológicas que persisten a pesar de las potentes terapias combinadas antivirales que han mejorado la salud y la supervivencia. Este estudio proporciona una posible explicación dado que los astrocitos infectados puede provocar una cascada de señales que podría abrir el cerebro de varias influencias tóxicas.

Los resultados abren la posibilidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos que bloquear o modificar la transmisión de las señales de los astrocitos infectados con el VIH.

Referencia

Eliseo A. Eugenin, Janice E. Clements, M. Christine Zink, and Joan W. Berman. Human Immunodeficiency Virus Infection of Human Astrocytes Disrupts Blood–Brain Barrier Integrity by a Gap Junction-Dependent Mechanism. The Journal of Neuroscience, 29 June 2011, doi:10.1523/JNEUROSCI.1460-11.2011.

Los detalles de este avance se publicaron en la edición en línea de la revista Nature. En el equipo de investigación produjeron una vacuna que injectada en los animales gatilló una respuesta inmunológica más rápida de los primates ante la presencia de una versión primate del VIH (SIV).

Los investigadores probaron su vacuna en monos macacos rhesus del Oregon National Primate Research Center mediante un protocolo en monos infectados por el virus de la inmunodeficiencia de simios (SIV). De los monos que recibieron la posible vacuna, se redujo considerablemente la replicación del virus e incluso con pruebas más sensibles no se podría detectar signos del SIV.

Hasta la fecha, la gran mayoría de estos animales han mantenido el control sobre el virus por más de un año, perdiendo cualquier signo de que alguna vez habían sido infectados. En contraste, los macacos en el grupo control no vacunados desarrollaron la variante primate del SIDA.

Los investigadores sugieren que la respuesta inmune inducida por esta vacuna completamente nueva podría eliminar el SIV de los animales que fueron infectados inicialmente. En comparación, la terapia antirretroviral es capaz de controlar la enfermedad, pero no pueden eliminar el virus de su escondite en el sistema inmunológico de las propias células.

El equipo ha estado trabajando durante más de diez años en su candidato vacunal, que es único con el uso de citomegalovirus (CMV) como el sistema de transporte utilizado para introducir la vacuna en el cuerpo. El CMV fue elegido porque se cree que la mayoría de las personas ya están infectadas con el CMV, pero para la mayoría, el virus provoca pocos o ningún síntoma. Además, cada vez que una persona está infectada con el CMV, el virus permanece en el cuerpo de por vida.

El siguiente paso en el desarrollo de una vacuna es poner a prueba al candidato en los ensayos clínicos en seres humanos. El objetivo será lograr una vacuna humana del vector CMV que no te debilite lo suficiente como para que no cause la enfermedad, pero aún así te protegen contra el VIH.

Referencia

Scott G. Hansen, Julia C. Ford, Matthew S. Lewis, Abigail B. Ventura, Colette M. Hughes, Lia Coyne-Johnson, Nathan Whizin, Kelli Oswald, Rebecca Shoemaker, Tonya Swanson, Alfred W. Legasse, Maria J. Chiuchiolo, Christopher L. Parks, Michael K. Axthelm, Jay A. Nelson, Michael A. Jarvis, Michael Piatak, Jeffrey D. Lifson, Louis J. Picker. Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine. Nature, 2011; DOI: 10.1038/nature10003

Como todos los retrovirus, el virus del SIDA (VIH), integra su ADN en el genoma de la célula infectada. Por lo general los sitios preferidos de integración del VIH son los genes activos que se transcriben a menudo. Esto es ventajoso para el virus, porque aquí es donde se encuentran una gran cantidad de las enzimas que son responsables de la replicación viral. Es decir, el virus se aprovecha y hace uso de la maquinaria celular para su propio beneficio.

¿Dónde se inserta el virus del VIH en el genoma humano? Esta pregunta es crucial ya que dependiendo de la posición, este proceso puede resultar en la activación de oncogenes permanente u otros daños. Por lo tanto, los investigadores miraron detalladamente más de 46.000 sitios de integración conocidos del virus VIH.

Hasta ahora, los investigadores han estado convencidos de que el VIH tiene una preferencia especial por los sitios donde comienza la transcripción de los genes. En estos sitios hay una abundancia de las enzimas que el virus necesita. Sin embargo, el análisis de las bases de datos arrojó un panorama totalmente diferente. Si bien el VIH utiliza muchos de estos sitios cerca de puntos de inicio de transcripción, los investigadores encontraron sitios de este tipo que rara vez o nunca el virus utiliza para su integración.

“Por primera vez tenemos áreas muy definidas con precisión en el genoma humano en donde el VIH rara vez se integra”. Debe haber una razón por qué el VIH evade estos sitios. “Suponemos que hay un mecanismo especial en el trabajo viral que bloquea el camino para estos sitios”. “Por otro lado, también es posible que algún factor que el VIH necesita para su integración no se encuentra en estos sitios”.

Una enzima viral llamada integrasa y responsable de integrar el ADN viral en el genoma de la célula infectada, es una candidato interesante.Esta enzima se encuentra en el centro de la búsqueda de un mejor tratamiento contra el SIDA.

Los nuevos tratamientos contra el VIH atacan el virus desde diferentes ángulos con diferentes medicamentos: inhibidores de la transcriptasa inversa previenen la copia del genoma viral. Inhibidores de la proteasa bloquean la maduración de las nuevas proteínas virales. Añadir un medicamento que bloquee la integración podría ayudar en este esfuerzo.

Los científicos están de acuerdo que el virus VIH se puede combatir evitando la integración del material genético viral en el ADN de las células del huésped. La prevención de esta sustancias, llamados inhibidores de la integrasa, se han utilizado en los últimos años, pero los virus ya han empezado a eludir sus efectos a través de mutaciones. Por lo tanto, los virólogos buscan nuevos enfoques para el bloqueo de esta enzima clave del virus. El mecanismo que evita que el VIH integración en ests sitios “inexpugnables” podría ser un modelo molecular para el desarrollo de dichas sustancias.

Referencia

Giordano et al. Cold spots in hot spots: transcription start sites of active genes are spared from HIV vector integration :. AIDS, 2009; 23 (18): 2535 DOI: 10.1097/QAD.0b013e3283336432

Una de las principales causas de la meningitis es causada por Cryptococcus neoformans (en rojo en la foto), una levadura que comúnmente se encuentra en el suelo y en los excrementos de las aves. Prácticamente todo el mundo ha sido infectado con el Cryptococcus neoformans, pero un sistema inmune sano mantiene previene de la infección que causa esta enfermedad.

El riesgo de desarrollar meningitis micótica por Cryptococcus neoformans aumenta dramáticamente cuando las personas tienen la inmunidad debilitada, debido a la infección por el VIH u otras razones, entre ellas el uso de los fármacos inmunosupresores después del trasplante de órganos, o para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes o el cáncer. Conocer qué pacientes tienen más probabilidades de desarrollar la meningitis micótica permitiría que los medicamentos costosos para la prevención de estas enfermedades vaya dirigido a los más necesitados. (En los EE.UU., el uso generalizado de la terapia antirretroviral de las personas infectadas por el VIH, y el uso preventivo de medicamentos anti-fúngicos,  ha reducido drásticamente la tasa de meningitis causada por Cryptococcus neoformans en alrededor de un 2%.)

En este estudio, Liise-Anne Pirofski, MD, describe una técnica para predecir qué pacientes infectados por el VIH están en mayor riesgo para el desarrollo de este microorganismo que cauda la meningitis fúngica. El Dr. Pirofski y sus colegas contaron el número de células inmunes, conocidas como células B de memoria IgM, en la sangre de tres grupos de personas: las personas infectadas con el VIH que tenían una historia de meningitis micótica causada por Cryptococcus neoformans; las personas infectadas con el VIH, pero sin historia de la enfermedad, y las personas sin historia de infección por el VIH o bien de la enfermedad.

“Estábamos sorprendidos de encontrar una profunda diferencia en el nivel de estas células B de memoria IgM entre los grupos infectados por el VIH”, dijo el Dr. Pirofski. “Las personas infectadas por el VIH con meningitis micótica causada por Cryptococcus neoformans tenían niveles mucho más bajos de estas células”. El equipo de investigadores quería saber si los niveles inferiores de células B de memoria IgM en algunas personas infectadas con el VIH era resultado de la enfermedad fúngica, o si los niveles reducidos de estas células era anterior al desarrollo de la enfermedad.

Para averiguarlo analizaron muestras de sangre congelada tomadas de pacientes infectados por el VIH antes de que se había desarrollado la meningitis causada Cryptococcus neoformans. Años antes de que estos pacientes infectados por el VIH fueran diagnosticados con meningitis, ya en su sangre había un número mucho menor de células B de memoria IgM que los pacientes infectados por el VIH que no llegaron a desarrollar la enfermedad. Esto sugiere que algunas personas tienen predisposición a desarrollar la meningitis fúngica, ya que tienen bajos niveles de estas células B de memoria que puede ser debido a su composición genética.

Estos hallazgos podrían ser importantes para muchos otros pacientes inmunocomprometidos, además de las personas infectadas con el VIH. “Creemos que saber si otros receptores de trasplante o pacientes que toman fármacos inmunosupresores han reducido el número de células B de memoria IgM podría ser útil para decidir qué pacientes deben recibir medicamentos antimicóticos para prevenir la meningitis causada por Cryptococcus neoformans,” dice el Dr. Pirofski.

Referencia

Krishanthi Subramaniam, Brian Metzger, Lawrence H. Hanau, Alice Guh, Lisa Rucker, Sheila Badri, and Liise‐anne Pirofski. IgM⁺ Memory B Cell Expression Predicts HIV‐Associated Cryptococcosis Status. The Journal of Infectious Diseases. June 15 Online.