Desarrollan cerebros transparentes utilizando un proceso de hidrogel

 

La transparencia nos gusta a todos y particularmente para los científicos poder observar un proceso es muchísimo mejor que solo describirlo o cuantificarlo. Los principales modelos animales que utilizo en mi laboratorio (el gusano C. elegans y el pez cebra) tienen en común el don de la transparencia por lo permite para observar mis bacterias y las células animales a través del animal, in vivo, sin necesidad de matarlo. ¿Qué hacemos entonces con los órganos que no son transparentes? La respuesta es hidrogel.

cerebro transparente

Gracias a la combinación de la neurociencia y la ingeniería química, los investigadores de la Universidad de Stanford han desarrollado un proceso que convierte un cerebro de ratón completamente transparente. El cerebro postmortem permanece entero, no cortado o seccionada en modo alguno, con su complejidad tridimensional de cableado fino y estructuras moleculares completamente intactas y capaz de ser medidas y probadas a voluntad con la luz visible y los productos químicos.

El proceso, llamado CLARITY, marca el comienzo de una era más transparente para la biología lo que puede cambiar fundamentalmente nuestra comprensión científica del más importante pero menos entendido de los órganos, el cerebro.

El proceso se describe en un artículo que será publicado en la revista Nature.

Según los autores esta hazaña de la ingeniería química promete transformar la forma en que estudiamos la anatomía del cerebro y los cambios que ocurren durante las enfermedades. Ya no serán necesario las limitaciones bidimensionales para el estudio en profundidad de nuestro más importante órgano tridimensional.

La investigación en este estudio se llevó a cabo principalmente en el cerebro de un ratón, pero los investigadores han utilizado la claridad en el pez cebra y en conserva muestras de cerebro humano, con resultados similares, estableciendo un camino para futuros estudios de muestras humanas y otros organismos.

“CLARITY” (Claridad), promete revolucionar nuestra comprensión de cómo los cambios locales y globales en la estructura del cerebro y la actividad se traducen en el comportamiento.

El montículo de materia gris y complicado cableado que es el cerebro lo hace un lugar complejo e inescrutable. Los neurocientíficos han luchado para entender completamente su sistema de circuitos en la búsqueda por comprender cómo funciona el cerebro, y por qué, a veces, no es así.

CLARITY es el resultado de un esfuerzo de investigación por extraer los elementos opacos, en particular los lípidos, de un cerebro y sin embargo, mantener las características importantes intactas. Los lípidos son moléculas grasas que se encuentran en todo el cerebro y el cuerpo. En el cerebro, especialmente, ayudan a formar las membranas celulares y dar al cerebro gran parte de su estructura. Los lípidos constituyen un desafío doble para el estudio biológico, sin embargo, porque hacen que el cerebro en gran medida sea impermeable tanto a los productos químicos como a la luz.

Las investigaciones anteriores se habían centrado en cambios en la automatización del y enfoque, o en tratar el cerebro con moléculas orgánicas que facilitan la penetración de la luz solamente, pero no las sondas macromoleculares. Esta investigación ha adoptado un enfoque fundamentalmente diferente.

Esta nueva técnica sustituye los lípidos del cerebro con un hidrogel. El hidrogel se construye desde dentro del propio cerebro en un proceso conceptualmente similar a la petrificación, con lo que inicialmente es una suspensión acuosa de moléculas individuales cortas, conocidas como monómeros de hidrogel. El cerebro intacto, postmortem se sumerge en la solución de hidrogel y los monómeros se infunden el tejido. Entonces el hidrogel es “térmicamente activado”, y se calienta ligeramente a la temperatura corporal aproximadamente, los monómeros empiezan a congelar en largas cadenas de moléculas conocidas como polímeros, formando una malla en todo el cerebro. Esta malla se mantiene toda junta, pero lo fundamental,  no se une a los lípidos.

Con el tejido apuntalado de esta manera, el equipo es capaz de extraer los lípidos vigorosamente y rápidamente a través de un proceso llamado electroforesis. Lo que queda es un cerebro transparente 3-D con todas sus estructuras importantes (las neuronas, axones, dendritas, sinapsis, proteínas, ácidos nucleicos) enteras y en su lugar.

Mediante anticuerpos los investigadores pudieron rastrear y “aclarar” los circuitos neuronales a través de todo el cerebro y explorar profundamente los matices del cableado del circuito local. Pueden ver las relaciones entre las células e investigar las estructuras subcelulares. Incluso pueden ver las relaciones químicas de los complejos de proteínas, ácidos nucleicos y neurotransmisores.

Ser capaz de determinar la estructura molecular de varias células y sus contactos a través de la tinción de anticuerpos es una capacidad fundamental del proyecto CLARITY, separada de la transparencia óptica, lo que nos permite visualizar las relaciones entre los componentes del cerebro en formas fundamentalmente nuevas.  El jefe del equipo que es uno de los 15 expertos o “dream team” que trazará las metas para la iniciativa CEREBRO que con $ 100 millones fue anunciado a comienzos de Abril por el presidente Obama.

Y en otra capacidad significativa desde un punto de vista de la investigación, los investigadores fueron capaces de “desteñir” el cerebro aclarado, luego del lavado de los anticuerpos fluorescentes y repetir de nuevo el proceso de tinción con anticuerpos diferentes para explorar diferentes dianas moleculares en el cerebro mismo. Este proceso de tinción/decoloración puede ser repetido varias veces, lo que los autores demostraron con un conjunto de datos alineados unos con otro.

En resumen CLARITY ha hecho posible la realización de un sueño, la transformación de los cerebros humanos en muestras transparente pero estables con cableado accesible y con los detalles moleculares para producir una mejor comprensión de las bases estructurales de la función cerebral y las enfermedades que lo aquejan.

 

Referencia

 

Kwanghun Chung, Jenelle Wallace, Sung-Yon Kim, Sandhiya Kalyanasundaram, Aaron S. Andalman, Thomas J. Davidson, Julie J. Mirzabekov, Kelly A. Zalocusky, Joanna Mattis, Aleksandra K. Denisin, Sally Pak, Hannah Bernstein, Charu Ramakrishnan, Logan Grosenick, Viviana Gradinaru, Karl Deisseroth. Structural and molecular interrogation of intact biological systemsNature, 2013; DOI: 10.1038/nature12107

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Francisco P. Chávez Profesor Asistente, Laboratorio de Microbiología Molecular y Biotecnología Departamento de Biología Facultad de Ciencias Universidad de Chile

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