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Identifican los cambios moleculares que permiten la resistencia al antiviral Tamiflu

Los biólogos del Instituto de Tecnología de California (Caltech) han identificado los cambios moleculares que permiten la propagación mundial de la resistencia al medicamento antiviral Tamiflu (oseltamivir) entre las cepas del virus de la gripe estacional H1N1.



El estudio dirigido por David Baltimore,Premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 1975 aparece en la edición del 4 de junio de la revista Science.

El Tamiflu y otros medicamentos antivirales, a diferencia de las vacunas, actuan directamente sobre los virus. Las vacunas usualmente estimulan el sistema inmune de nuestro cuerpo para responder a los patógenos después de que una infección se ha establecido.

En una infección de la gripe, los virus se unen al ácido siálico en la superficie de una célula huésped utilizando una proteína llamada hemaglutinina (la “H” en H1N1). El virus luego entrar en la célula y puede replicarse. Cuando el virus “nuevo” quiere salir de la célula, también se unen al ácido siálico. El virus luego usa una proteína llamada neuraminidasa (la “N” en H1N1) para reducir el ácido siálico, liberándose para infectar nuevas células.

Este proceso, sin embargo, está bloqueado por el Tamiflu, que previene a la neuraminidasa de escindir el ácido siálico. Esta molécula se emplaza en el sitio activo de la neuraminidasa, donde normalmente se rompe el ácido siálico.

En general, para un que virus se vuelva resistente al Tamiflu, la proteína neuraminidasa tiene que ser capaz de “reconocer” la diferencia entre el ácido siálico y el Tamiflu.

Este reconocimiento es posible en los virus que tienen una mutación, conocida como H274Y, en la proteína neuraminidasa. Los cambios de la mutación alteran un aminoácido por otro en un lugar particular de la proteína neuraminidasa, lo que produce un ligero cambio conformacional en una región crucial de la estructura tridimensional de la proteína. “Una vez que esto sucede,” dicen los autores, “la neuraminidasa ya no se une fuertemente al Tamiflu, y aún es capaz de escindir el ácido siálico.”

“La gente sabe acerca de esta mutación H274Y desde hace más de una década”, añade, “pero la mutación parece interferir con la capacidad del virus para replicarse y transmitirse. Las bases moleculares de la interferencia no estaban claras y no eran de gran importancia clínica, hasta ahora”

Sin embargo, durante la temporada de gripe 2007-2008, versiones resistente a los virus H1N1 con la mutación H274Y comenzaron a aparecer en todo el mundo. Al año siguiente, en esencia todos los virus de la gripe estacional H1N1 de repente eran resistentes al Tamiflu a causa de la mutación.
La única diferencia: ahora estaban creciendo tan bien como los virus regulares.

“Pensamos que era un misterio evolutivo interesante”, dijeron los autores. “Algo pasó que hizo que el virus resistente al Tamiflu también fuera capaz de reproducirse y extenderse como virus de la gripe de tipo salvaje.”¿Cómo sucedió esto?

El primer paso para averiguarlo era determinar por qué la mutación H274Y generalmente obstaculiza el crecimiento y la propagación de un virus.
“Nuestra hipótesis”, dice Bloom, “es que la mutación de resistencia – como efecto fortuito – previene a la neuraminidasa de alcanzar la membrana celular.” Esta disminución en la disponibilidad de la neuraminidasa, que rompe los virus recién formados al exterior de sus amarres-(ácidos siálicos) de la célula huésped, lo que les permite es propagarse a infectar a otras células – disminuyendo la tasa de replicación viral. Los investigadores confirmaron esta teoría en los cultivos celulares.

“Ahora, si tienes una segunda mutación que soluciona este problema en los mutantes H274Y,” dice Bloom, “tendrá un virus que crece muy bien y es resistente al Tamiflu. Y eso es malo – para nosotros no para el virus “.

Los investigadores descubrieron uno de esas mutaciones secundarias – dos de ellas, de hecho – en el gen de la neuraminidasa de las cepas de la gripe resistente al Tamiflu de la temporada de la gripe entre 2007-2008.

Curiosamente, el análisis de las secuencias de la gripe mostraron que las dos mutaciones secundarias habían surgido antes de la mutación H274Y y habían empezado a extenderse. La existencia de estas mutaciones “pre-adaptativa”, dicen los investigadores, permitió la supervivencia y la proliferación de las repeticiones posteriores de la mutación H274Y.

Los cambios genéticos que sentaron las bases para ulteriores adaptaciones pueden representar un caso bastante común en la evolución.

“Este estudio muestra cómo la combinación de una comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la evolución con los datos de la secuenciación histórica detallada de ñps aislamientos del virus de la influenza puede llevar a una comprensión más profunda del desafío que presenta este virus a la población humana”, dice Baltimore. “Esto demuestra que las mutaciones no son necesariamente” buenas “o” malas “, sino que sus efectos pueden depender de la contexto en el que aparecen”.

Referencia

Jesse D. Bloom, Lizhi Ian Gong, David Baltimore. Permissive Secondary Mutations Enable the Evolution of Influenza Oseltamivir Resistance. Science, 4 June 2010: Vol. 328. no. 5983, pp. 1272 – 1275 DOI: 10.1126/science.118781



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    Francisco P. Chávez Profesor Asistente, Laboratorio de Microbiología Molecular y Biotecnología Departamento de Biología Facultad de Ciencias Universidad de Chile

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